ACADÉMIE
NATIONALE DE PHARMACIE
SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE
SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ
ENVIRONNEMENTALE
Séance dédiée
Mercredi 28 septembre 2016
à 14 h 00
Salle des Actes - Faculté
de Pharmacie de Paris - 4 avenue de l’Observatoire, Paris 6
LES DOULEURS
nouvelles données physiologiques,
pharmacologiques et cliniques
Introduction :
« Douleurs, nouvelles données physiologiques, pharmacologiques et cliniques
» par Jean FÉGER, membre de l’Académie nationale de
Pharmacie
Les diverses formes de douleur représentent un véritable
enjeu de santé publique. Parmi celles-ci, les douleurs chroniques d’origine
inflammatoire, viscérales, induites par des chimiothérapies ou encore
neuropathiques, concerneraient 15 à 25 % de la population, entrainant un coût
socio-économique élevé de par son impact sur la qualité de vie et les
recours au système de soins qu’elle induit. Cette séance est un hommage à Jean-Marie
BESSON, membre associé de l'Académie de Pharmacie. Lui et son équipe ont
apporté des contributions majeures dans le domaine des douleurs chroniques en
allant de la réalisation de modèles animaux jusqu’à l’emploi raisonné de la
morphine pour leur soulagement.
« Jean-Marie BESSON, une vie de recherche et
d’action contre la douleur » par
Bernard ROQUES, membre associé
de l’Académie nationale de Pharmacie
« Intérêt d’une recherche translationnelle
inverse en pharmacologie de la douleur » par
Alain ESCHALIER, Professeur de
Pharmacologie à la Faculté de Médecine, CHU de Clermont-Ferrand, Ex-
Directeur de l’UMR INSERM 1107 Neuro-Dol, Président de l’Institut Analgesia.
La recherche fondamentale sur la douleur a permis, depuis
les dernières décennies, de proposer de nouveaux concepts à la fois
physiologiques et physiopathologiques, associés à des données
neurobiochimiques permettant d’éclairer les mécanismes de régulation de la
nociception ou de dysfonctionnement pathologique. Mais, le gap entre ces acquis
et l’innovation pharmacologique n’a fait que s’amplifier. En effet, les
antalgiques de référence utilisés aujourd’hui sont des médicaments anciens,
issus, pour l’essentiel, de l’empirisme clinique sans que les nouveaux concepts
ne permettent de concevoir des médicaments antalgiques originaux d’utilisation
courante. Ce constat ne doit pas faire négliger l’apport de la recherche
fondamentale à laquelle le Dr. Besson et son équipe ont beaucoup participé
apportant de nouveaux concepts dont la première découverte d’un effet spinal
de la morphine qui a ouvert la porte à l’analgésie péridurale. Pour autant,
le manque de retombées de la recherche fondamentale en termes d’innovation
médicamenteuse doit interroger sur la stratégie à appliquer. Nous proposons
de développer, à côté de la recherche fondamentale toujours nécessaire à
la compréhension des mécanismes du vivant, la recherche translationnelle
inverse dont la caractéristique est de s’inspirer de la clinique pour
alimenter la recherche fondamentale. Ce lien fort est susceptible d’améliorer
la dimension applicative des recherches et, en l’occurrence, l’innovation
pharmacologique. Plusieurs stratégies peuvent être mises en œuvre : analyser
le mécanismes des effets bénéfiques ou indésirables des antalgiques actifs
en clinique pour identifier des cibles cliniquement pertinentes pour la
conception de nouveaux composés ; concevoir des modèles d’études fondés sur
une analogie étiologique et séméiologique avec la clinique afin de réaliser
des travaux physiopathologiques dont la « relevance » clinique sera meilleure
tout en utilisant des méthodes comparables à celles utilisables chez l’homme
; avoir recours à l’animal patient et pas seulement à l’animal modèle.
Nous présenterons les travaux que nous avons effectués 1)
pour comprendre le mécanisme d’action du paracétamol, mécanisme complexe qui
ouvre la porte à des concepts pharmacologiques nouveaux ; 2) pour analyser les
mécanismes mis en jeu dans les effets bénéfique et indésirables de la
morphine, travaux qui aboutissent à la proposition d’une molécule originale
assurant un effet antalgique comparable à celui de la morphine sans ses effets
indésirables; 3) pour montrer que le recours à des modèles animaux
étiologiquement proches de la clinique humaine peut permettre d’émettre des
hypothèses physiopathologiques source de repositionnement de médicaments
commercialisés pour d’autres indications. Ces exemples illustrent l’intérêt que
nous portons à la stratégie de recherche translationnelle inverse dont la
pertinence dépendra des démonstrations cliniques que nous menons ou
programmons.
« Mécanismes de régulation centrale de la
douleur : sur la voie tracée par Jean-Marie BESSON » par Luis VILLANUEVA, Directeur de Recherches au CNRS, Centre de
psychiatrie et neurosciences, U894 INSERM, Université Paris-Descartes
Jean-Marie BESSON a participé directement à des
révolutions conceptuelles qui ont modifié en profondeur notre compréhension
des mécanismes de la douleur. Les travaux de son laboratoire sur les systèmes
de régulation centrale de la douleur ont rendu obsolète le vieux débat entre
les écoles dites « spécifistes » et
« non-spécifistes ». Les premiers défendaient l’existence de
nocicepteurs périphériques et de circuits ascendants labellisés, activés
seulement par des stimuli nociceptifs, lesquels provoqueraient de
manière inéluctable la sensation douloureuse. Pour les seconds, la perception
de la douleur dépendait non seulement de la stimulation nociceptive mais
également de la mise en jeu de puissants mécanismes de régulation centrale.
L’étude de l’architecture fonctionnelle des réseaux impliqués dans la
régulation centrale montre comment certains états de douleur chronique
peuvent ne pas mettre en jeu des nocicepteurs. L’activité des systèmes de
régulation centrale de la douleur est sous l’influence de nombreux facteurs
environnementaux et leurs dysfonctionnements déterminent la grande
variabilité des douleurs chroniques ressenties par des patients présentant
des lésions équivalentes. Dans des situations de comorbidité douleur/stress,
les systèmes de régulation centrale provoquent des douleurs dites
"dysfonctionnelles", qui se produisent en absence de lésion
organique apparente comme celles associées à la fibromyalgie, au syndrome de
l'intestin irritable ou encore aux céphalées chroniques quotidiennes.
L’étude de ces mécanismes de régulation centrale devrait permettre de mieux
cibler les outils thérapeutiques visant à prévenir l’émergence des
dysfonctionnements cérébraux à l’origine de douleurs chroniques.
« Canaux ioniques et douleur » par Michel
LAZDUNSKI, Professeur à
l’Université de Nice Sophia-Antipolis, membre de l’Académie des Sciences
Les canaux ioniques jouent un rôle central dans les
processus douloureux. Ils sont par ailleurs les cibles directes ou indirectes
de très nombreux médicaments existants. Ils sont au centre d’une variété de
pathologies génétiques. Cet exposé portera principalement sur les
mécanismes de perception de la douleur par les nocicepteurs et sur la
description des propriétés de la pharmacologie de ces canaux ioniques qui
convertissent les stimulations mécaniques, les stimulations chaudes et
froides, les stimulations « acides » en signal électrique douloureux. Il
montrera comment ces canaux sont régulés dans les situations d’inflammation
et dans les situations de douleurs neuropathiques. Il examinera la possibilité
éventuelle de créer des médicaments à partir de ces connaissances
scientifiques encore relativement nouvelles.
Discussion générale
