Un modèle d’immunisation foeto-maternelle : le lupus néonatal ?

Laurent Arnaud, Alexis Mathian, Zahir Amoura *

 

Résumé

Le lupus néonatal regroupe des manifestations liées à la transmission passive des anti-Ro/SSA et anti-La/SSB maternels. Il se traduit diversement, selon les cas, par une éruption cutanée qui disparaît avec la clairance des anticorps maternels, une atteinte hématologique ou hépatique, ou des complications neurologiques. La complication majeure est la constitution d’un bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) qui survient sur un cœur indemne de cardiopathie malformative. Les anticorps anti-Ro/SSA sont nécessaires mais néanmoins insuffisants pour entraîner un BAVc. La fréquence du BAVc chez les femmes porteuses d’un anticorps anti-SSA/Ro est estimée à 1 à 2 % et le risque de récurrence est de 10 à 17 %. Les mères de ces nouveau-nés sont soit asymptomatiques, soit atteintes de lupus érythémateux disséminé (LED) ou de syndrome de Sjögren (SS) .L’hypothèse physiopathologique qui prévaut actuellement fait intervenir une translocation des antigènes SSA/Ro et SSB/La à la surface des cardiocytes fœtaux apoptotiques où ils sont liés par les anticorps anti-SSA/Ro maternels. Ces cardiocytes recouverts par les anticorps anti-SSA/Ro sont phagocytés par les macrophages qui produisent en réponse des cytokines telles que le TNF et le TGFβ. Ce relargage de TGFβ favorise la transdifférenciation des fibroblastes en myofibroblastes qui sont des cellules capables d’entraîner un phénomène de fibrose, et par voie de conséquence la destruction du tissu de conduction. Le BAVc complet est définitif et est associé à une morbidité (nécessité d’implanter un pace maker dans 2/3 des cas) et une mortalité (16 à 19 %) faisant toute la gravité de ce syndrome.

 

Summary

Neonatal lupus includes clinical manifestations due to passive transfer to the fetus of maternal anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibodies. Its clinical spectrum includes transient skin lesions and/or hematological and hepatic disorders, and/or neurological manifestations. Congenital heart block (CHB) is the main complication which occurs in the absence of severe cardiac malformation. Presence of anti-SSA/Ro antibodies is a necessary but not a sufficient condition to provoke a CHB .The prevalence of CHB in newborns of anti-SSA/Ro positive women ranges from 1 to 2% and the risk of recurrence is estimated at 10 to 17%. Mothers of newborns with CHB are asymptomatic or have systemic lupus erythematosus or Sjogren’s syndrome. The first pathophysiological step is the translocation of intracellular SSA/Ro-SSB/La antigens to the surface of cardiomyocytes undergoing apoptosis where they can be bound by anti-SSA/Ro antibodies. These apoptotic cardiocytes bound by antibodies are phagocytosed by macrophages that in turn secrete pro-inflammatory cytokines such as TNF and TGFβ. Events subsequent to this inflammatory cascade result in a major alteration of the fibroblast phenotype, which ultimately leads to fibrosis of the conducting system. While non-cardiac lesions are transient, CHB is definitive. The latter is associated with significant morbidity (a pacemaker must be implanted in 2/3 of cases) and mortality (estimated at 16-19%).

 

 

* Service de Médecine Interne 2, Centre National de Référence Labellisé Lupus,

Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Tirés à part : Professeur Zahir Amoura, même adresse

Introduction

Le lupus néonatal  (LN) regroupe les manifestations liées à l’exposition in utero aux anticorps anti-SSA maternels. C’est une maladie hétérogène qui peut se traduire selon les cas par une éruption cutanée, une atteinte cardiaque, une atteinte hématologique ou hépatique, ou exceptionnellement des complications neurologiques. Cette entité clinique est considérée comme un exemple de maladie maternofœtale autoimmune transmise. L’incidence du BAVC est estimée à 1/17000 naissances, avec une augmentation depuis le début des années 1990. La mère est le plus souvent asymptomatique ou atteinte d’une connectivite indifférenciée ; plus rarement d’un lupus systémique ou d’un syndrome de Sjögren primitif.

Manifestations cliniques

La fréquence relative des différentes atteintes du LN est mal connue. Le registre américain incluant 166 enfants sur 142 mères permet d’avoir une idée des fréquences relatives des différentes manifestations du LN [1]: 106 enfants avaient un BAVC isolé, 35 avaient une atteinte cutanée pure, 22 enfants avaient un BAVC associé à une atteinte cutanée et 3 une atteinte hépatique et/ou hématologique.

 

Manifestations cutanées 

Il est probable que les atteintes cutanées sont moins fréquemment signalées. Dans 2 séries prospectives de femmes enceintes porteuses d’anticorps anti-SSA et/ou SSB, la fréquence des manifestations cutanées était respectivement de 7% [2] et de 16% [3]. Il s’agit d’une éruption annulaire ou elliptique, érythémateuse, maculo-papuleuse, qui peut siéger sur tout le corps, avec une nette prédominance pour le visage, notamment la région péri-orbitaire, et le cuir chevelu, parfois recouverte de fines squames.  Elle survient en moyenne vers la 6^ème semaine de vie (dès la naissance dans un quart des cas) [4]. L’éruption est marquée par sa photosensibilité et peut être déclenchée ou aggravée par la photothérapie. L’histologie cutanée est évocatrice de lupus cutané avec un infiltrat mononuclée superficiel peu marqué et une atteinte annexielle minime avec des dépôts d’IgG, d’IgM, d’IgA ou de C3 à la jonction dermo-hypodermique évoquant la « lupus band test ». Cette éruption est transitoire et disparaît sans séquelles avant le 6^ème mois (en moyenne vers la 17^ème semaine) [4]. Les manifestations cutanées du LN présentent des similitudes avec le lupus cutané subaigu de l’adulte qui est le plus souvent associé à la présence d’anticorps anti-SSA, expliquant pourquoi ce terme a été consacré. La disparition de l’éruption correspond, au moins sur le plan chronologique, à l’élimination des anticorps maternels.  Devant un enfant avec un lupus cutané néonatal, le risque de récurrence lors des grossesses ultérieures est de 36% pour le lupus néonatal, 23% pour le lupus cutané et 12% pour le BAVc [5].  

 

Manifestations cardiaques

Responsables d’une morbidité sévère et d’une mortalité importante, les complications cardiaques du LN font toute la gravité de ce syndrome.

 

Bloc auriculo-ventriculaire congénital

Le BAVc est la complication cardiaque la plus fréquente du LN. Contrairement à l’atteinte cutanée du LN qui est transitoire et apparaît dans la période néo-natale, le BAVc est le plus souvent définitif et se manifeste in utero, ce qui rend in fine les termes « lupus néonatal » impropres. Le BAVc du LN apparaît généralement sur un cœur indemne de cardiopathie malformative. La recherche d’anticorps anti-SSA/Ro ou anti-SSB/La doit donc être pratiquée systématiquement chez la mère d’un enfant porteur d’un BAV sans malformation cardiaque majeure. L’incidence du BAVc chez des femmes porteuses d’un anticorps anti-SSA, primigestes ou ayant eu des grossesses antérieures sans anomalies, est de 2 % [2, 6, 7]. Dans la cohorte italienne prospective, 2 des 112 enfants de 100 femmes porteuses d’anticorps anti-SSA/Ro ont eu un BAVc du 3^ème degré [7]. Dans l’étude prospective multicentrique américaine PRIDE (PR interval and dexamethasone evaluation in CHB) un BAV du 3^ème degré a été observé au cours de 3 des 98 grossesses issues de 95 mères avec anti-SSA/Ro et/ou anti-SSB/La [2]. En cas d’antécédent de BAVc, le risque de récurrence du BAVc est de 15 à 20 % [8, 9].

Il s’agit le plus souvent d’un BAV du troisième degré irréversible ; plus rarement du deuxième ou du premier degré [7]. Ce BAVc complet et définitif se manifeste sur l’échographie fœtale par une dissociation auriculo-ventriculaire complète (rythme atrial normal et fréquence ventriculaire inférieure à 100 bpm). En l’absence de renseignements sur le statut anti-SSA de la mère, le BAVc est le plus souvent découvert entre la 20^ème et la 24^ème semaine d’aménorrhée [1] à l’occasion d’une échographie fœtale systématique ou du bilan d’une bradycardie fœtale. Dans le registre américain, aucun BAVc n’a été détecté avant 17 SA et 82 % des BAVc étaient détectés avant 30 SA [1]. Parfois le BAVc n’est découvert qu’à la naissance. Ces BAVc sont la conséquence d’une réaction inflammatoire myocardique, ce qui explique leur découverte tardive. Certaines morts foetales inexpliquées entrent probablement dans ce cadre, le BAVc et a fortiori la myocardite pouvant être méconnus si la mort foetale survient avant la réalisation de la deuxième échographie.

La mortalité du BAVc a été récemment analysée dans 2 grandes études rétrospectives [10, 11]. Dans le registre américain [10], 57 (17.5%) des 325 enfants atteints de BAVc sont décédés, parmi lesquels 18 (31%) in utero (probabilité de décès in utero de 6%). Pour un enfant né vivant, la probabilité cumulée de survie à 10 ans  était de 86 %. La mortalité était d’origine cardiaque dans 70 % des cas  (n = 40) en rapport avec les complications d’une cardiomyopathie dans 37 cas, le rejet de la transplantation cardiaque dans 1 cas et les complications du pacemaker dans 2 cas. Les autres décès étaient dus à une infection dans 5 cas (8,8%) (virus respiratoire syncitial et pneumonie bactérienne) et arrêt de grossesse en rapport avec une anasarque dans 4 cas (7%). La cause du décès était indéterminée dans 8 cas (14%). Dans cette série [10], Les facteurs associés à la mortalité, quelle que soit la période envisagée, étaient la présence d’une fibroélastose endocardique et d’une anasarque sur l’échocardiographie fœtale ; cette dernière cause était également retrouvée dans l’étude européanno-brésilienne [11]. Les facteurs de risque de mortalité in utero, étaient l’anasarque et la précocité du diagnostic [10]. Ceux associés à un décès post-natal étaient l’anasarque et un rythme ventriculaire bas [10]. Dans l’étude multicentrique rétrospective européanno-brésilienne [11],  91% des 175 enfants sont nés vivants. Les facteurs de risque de mortalité étaient un âge gestationnel de moins de 20 semaines au diagnostic, un rythme ventriculaire inférieur à 50 battements/min, une fonction ventriculaire gauche altérée et une anasarque [11].

La morbidité du BAVc est également sévère. Dans le registre américain [10], à 1 an, 50% des enfants ont eu l’implantation d’un pacemaker et 71% dans la série européanno-brésilienne [11]),  essentiellement dans le 1^er mois de vie, et 70% à 10 ans. Quatre enfants ont eu une transplantation cardiaque [10].

 

Autres manifestations cardiaques

-          Des BAVc du 1^er ou du 2^e degré ont été rapportés chez les nouveau-nés avec parfois progression post-natale du degré du BAVc [12], justifiant un ECG systématique chez les enfants nés de mère avec anticorps anti-SSA/Ro.

-          Des allongements du QT corrigé et une bradycardie sinusale de résolution spontanée chez des enfants sains par ailleurs, nés de mères avec anticorps anti-SSA/Ro ont décrits [13] restent controversés [14].

-          Des myocardiopathies dilatées tardives associées au BAVc de mauvais pronostic, ont été rapportées avec une incidence variant de 5 à 11 % des cas de BAVC [15,16]. Ces myocardiopathies sont survenues malgré l’implantation précoce d’un pace-maker chez des enfants qui avait une fonction ventriculaire normale à la naissance. Les biopsies myocardiques ont montré une hypertrophie des myocytes et une fibrose interstitielle [15]. Les deux tiers des patients développent une insuffisance cardiaque congestive et dans une série 50 % ont subi une greffe cardiaque. La mortalité dans une autre série est de 60 %.Cette évolution péjorative justifie une surveillance régulière de la fonction ventriculaire des enfants ayant un BAVc.

 

-          Des cas de fibroélastoses sans BAVc associés à des anticorps anti-SSA maternels ont été décrits [17].

 

Manifestations hépatiques

A l'aide du registre américain, Lee a colligé 19 cas d’atteinte hépatique du LN, probables ou possibles [18]. Trois formes sont décrites :

-          une forme sévère (6 cas /19 dans le registre américain) qui se traduit par une insuffisance hépatocellulaire entraînant le décès in utero ou dans les premiers jours [18]. Dans 4 cas, l’étude anatamo-pathologique évoquait celle de l’hémochromatose néonatale. Dans 1 cas, il s’agissait d’une nécrose hépatocytaire massive de coagulation.

-          Une forme essentiellement cholestatique (5 cas/19), avec élévation de la bilirubine conjuguée, sans ou avec une élévation modérée des transaminases. Elle est détectée dans les premières semaines de vie et régresse spontanément.

-          Une forme cytolytique modérée (transaminases à 2-3 N), isolée, découverte à 2-3 mois de vie avec une évolution spontanément favorable.

Dans plusieurs cas l’atteinte hépatique était isolée, le diagnostic de LN ayant été évoqué du fait de l’antécédent de BAV au cours d’une grossesse antérieure. Cela suggère que l’atteinte hépatique du LN est probablement sous-estimée. La recherche d’anticorps anti-SSA pourrait être proposée en cas d’hémochromatose néo-natale. Une atteinte hépatique, conséquence de l’atteinte cardiaque, doit être éliminé notamment dans les formes bénignes.

Manifestations hématologiques

Il s’agit pour l’essentiel d’une neutropénie d’une thrombopénie ou d’une anémie dont l’évolution se fait vers la régressions spontanée et ne nécessite pas de traitement le plus souvent [3, 19]. La fréquence des anomalies biologiques est très variable, 27% dans l’étude prospective de Cimaz [3] et 13% dans celle de Motta [19]. Ces différences sont probablement liées au moment de l’évaluation hématologique, vers 2-3 mois pour Cimaz [3] et à la naissance pour Motta [19].

 

Manifestations neurologiques

Elles sont exceptionnelles et doivent être acceptées avec réserves. Prendiville [20] a exploré par tomodensitométrie systématique 10 enfants avec LN – un seul avait des signes neurologiques et aucun n’avait de BAVc - et a retrouvé des anomalies de la substance blanche dans 6 cas et des ganglions des ganglions basaux dans 2 cas.

 

Physiopathogénie

L’essentiel des études physiopathologiques concerne le BAVc. Les données issues du modèle cardiaque ne sont pas forcément extrapolables à toutes les manifestations cliniques du LN. Les observations cliniques suggèrent qu’il existe in utero une progression des lésions atrioventriculaires dans le temps avec constitution initiale d’une réaction inflammatoire myocardique qui se complique ensuite par la fibrose du tissu de conduction, responsable de l’installation d’un bloc auriculo-ventriculaire.

 

Pathogénicité des anticorps anti-SSA et/ou anti-SSB

Le LN est considéré comme un modèle d’auto-immunité passive acquise, les autoanticorps maternels étant présumés responsables de l’atteinte fœtale [21]. Plusieurs éléments sont en faveur de cette hypothèse :

-          association quasi-constante entre la présence des anticorps maternels anti-SSA et anti-SSB, parallélisme chronologique entre l’évolution des manifestations cutanées du LN et celle des auto-anticorps,

-          élution d’anticorps  anti-SSA du coeur d’un foetus atteint de BAVc [22],

-          mise en évidence d’anticorps anti-SSB à la surface des fibres myocardiques d’un fœtus atteint de BAVc [23],

-          induction de BAVc du premier, deuxième ou troisième degré chez les souriceaux nés de souris immunisées contre SSA/Ro et SSB/La [21, 24].

-          Induction de BAV dans des modèles animaux par transfert passif d’anticorps dirigés contre certains épitopes de SSA ou SSB [21, 25].

Même si tous les profils d’anticorps anti-SSA/Ro ou anti-SSB/La ont été décrits en association avec le BAVc, des données épidémiologiques et expérimentales suggèrent que seule la sous-population d’anticorps anti-SSA dirigée contre la protéine SSA/Ro 52 kDa serait pathogène [21], permettrait d’expliquer pourquoi seuls 2% des fœtus exposés développent un BAVc. Salomonsson [26] a étudié 93 mères d’enfants atteints de BAVc et a retrouvé des anti-Ro52 dans 95% des cas (88 ⁄ 93), des anti-Ro60 dans 63% (59 ⁄ 93) des cas et des anti-La/SSB dans 58% des cas (54 ⁄ 93). La même équipe a montré [27] une association du BAVc avec des anticorps reconnaissant le peptide 200–239 de SSA 52kD appelé peptide p200, montrant, par ailleurs, que les anticorps anti-p200 avaient la capacité de se fixer sur des cardiocytes de rat en culture et d’entraîner des modifications des flux calciques. Ces auteurs ont récemment décrit un modèle dans lequel le transfert passif d’anticorps monoclonaux dirigés contre le peptide p200 induisait des BAV du 1^er degré dans 100% des cas, contrairement à des anticorps dirigés contre d’autres peptides de la même protéine [25]. Les sous populations d’anticorps prépondérantes pourraient être différentes en fonction du type des manifestations viscérales [27].Ces données sont cependant controversées. Les analyses quantitatives des taux d’anticorps anti-SSA ou SSB  n’ont donné lieu qu’à des résultats contradictoires et on ne peut se baser sur les quantités d’anti-SSA 52kD ou 60kD et SSB 48kD pour prédire un BAVc ou un LN. Récemment le groupe de Buyon a évalué la fréquence et le titre des anticorps anti-RO et anti-p200 dans le sang de cordon ombilical de mères d’enfants avec un BAVc et n’a pas trouvé de différence avec une population témoin [28].

 

Autres facteurs

Les anticorps anti-SSA/Ro, s’ils sont nécessaires, ne sont cependant pas suffisants pour entraîner une atteinte cardiaque fœtale ; puisque seuls 2 % des fœtus dont la mère a des anticorps anti-SSA/Ro sont atteints et plusieurs paires de jumeaux discordants pour le BAVc ont été décrites, suggérant l’intervention de facteurs supplémentaires maternels ou fœtaux, intrinsèques ou extrinsèques.

Les études génétiques maternelles ou foetales n’ont pour l’instant pas mis en évidence de prédisposition génétique non controversée. Un polymorphisme du gène codant le TGFβ avait été rapporté mas les résultats n’ont pas été répliqués dans une étude de plus grande échelle [21]. Récemment, Clancy et al. ont mis en évidence 2 loci de susceptibilité (6p21 and 21q22) par Genome Wide Association Study [29]. Dans l’attente d’une réplication, ces résultats, doivent être interprétés avec précaution. De nombreux autres facteurs ont été proposés comme le polymorphisme des récepteurs Fc, les infections virales, l’âge maternel lors de la grossesse (le risque d’avoir un enfant atteint augmenterait avec l’âge) et un taux diminué de vitamine D [21] . 

 

Hypothèses physiopathogéniques

Les mécanismes par lesquels les anticorps maternels entraînent une altération des voies de conduction chez l’embryon restent incomplètement élucidés. Un modèle physiopathologique cohérent a cependant émergé permettant d’expliquer comment les anticorps anti-SSA peuvent induire un bloc de conduction.

 

La voie de l’apoptose

Les protéines SSA/Ro 60 kDa, SSA/Ro 52 kDa, et SSB/La 48 kDa sont des protéines intra-cellulaires, nucléaires et/ou cytoplasmiques. Leur liaison directe in vivo par les anticorps anti-SSA et/ou SSB est donc en théorie impossible. Le problème de leur accessibilité a été résolu par les travaux de Casciola-Rosen sur les kératinocytes montrant la redistribution vers la surface cellulaire de ces antigènes lors de la mort cellulaire par apoptose [30]. Cette translocation à la surface des antigènes SSA/Ro et SSB/La existe également lors de l’apoptose physiologique des cardiomyocytes fœtaux nécessaire au développement cardiaque fœtal et permet la fixation des  anticorps anti-SSA et SSB à la surface des cardiomyocytes fœtaux [31]. Cette liaison  des anticorps anti-SSA et SSB aux antigènes fœtaux a été démontrée in vitro sur des cardiomyocytes en culture [31,32] et in vivo sur des modèles murins [33,34]. L’apoptose des cardiomyocytes étant maximale lors du développement cardiaque, cela expliquerait la chronologie  du BAVc et pourquoi la mère n’a pas de complications cardiaques alors qu’elle est porteuse des anticorps pathogènes. La liaison des anticorps anti-SSA/Ro et anti-SSB/La aux antigènes fœtaux initie une cascade inflammatoire caractérisée notamment par la sécrétion de TNF par les macrophages [32]. Ces macrophages sont également susceptibles via la sécrétion de TGFb d’induire la transdifférentiation des cardiomyocytes en myofibroblastes, avec formation d’un tissu cicatriciel [35]. La fixation des anticorps anti-SSA sur les cardiomyocytes fœtaux apoptotiques entrave également leur clairance par les cardiocytes « normaux » ce qui amplifie la réaction inflammatoire et l’apparition d’un tissu fibrotique [36]. Les données autopsiques sont en faveur de cette hypothèse [37]. Dans le cœur des fœtus atteints de BAV, il existe une apoptose extensive notamment dans les régions riches en tissu de conduction [37]. Les anticorps sont déposés autour des cellules apoptotiques avec des macrophages et des cellules géantes à proximité [37]. Le tissu septal est parcouru par des travées de fibrose et des microcalcifications contenant des myofibroblastes [37].

 

Réactivité croisée des anticorps anti-SSA

L’hypothèse  de la voie de l’apoptose ne permet pas d’expliquer l’effet très rapide des anticorps anti-SSA sur la conduction cardiaque de cœurs perfusés. Des hypothèses de réactivité croisée avec des antigènes du tissu conductif ont été proposées. Eftekhari et al. ont montré que les anticorps dirigés contre les acides aminés 365 à 382 de RO52 reconnaissaient également le peptide 165 à 185 du récepteur sérotoninergique 5-HT4 cardiaque [38] et que des anticorps anti-5HT4 purifiés inhibaient l’activation induite par la sérotonine des canaux calciques des cellules atriales [39]. Les souriceaux nés de souris immunisés par les peptides issus de R052 ne développent cependant pas de BAV ce qui rend cette hypothèse peu relevante [39] et les anticorps anti-récepteurs sérotoninergiques cardiaques 5HT4 ne sont que rarement retrouvés chez les nouveau-nés atteinte de lupus néonatal [40].

Une réactivité croisée vis à vis des canaux calciques de type L perturbant ainsi localement l’homéostasie calcique a également été évoquée [41]. Dans un modèle murin [41], les souriceaux transgéniques chez lesquels a été induite une surexpression des canaux calciques de type L développent moins fréquemment une bradycardie sinusale et un BAV que les souriceaux non mutés, lorsqu’ils sont exposés à aux anticorps maternels anti-SSA/Ro-SSB/La. A contrario, les souriceaux dont le gène du canal calcique de type L n’est pas exprimé développent une bradycardie sinusale et un BAV, suggérant un rôle important de ce canal ionique.

 

Ces 2 hypothèses ne sont bien sur pas exclusives l’une de l’autre.

 

 

Traitement du lupus néonatal

 

Traitement du Lupus cutané

Le lupus cutané néonatal régresse le plus souvent sans séquelles. Les dermocorticoïdes sont suffisants ; il n’y a pas d’indication à une corticothérapie par voie générale. L’éviction solaire pour les enfants de mère avec des anticorps anti-SSA/Ro est conseillée et la photothérapie doit être utilisée avec précaution.

 

Traitement du Bloc auriculo-ventriculaire

Le BAVc justifie une approche thérapeutique double : prophylactique et curative [42].

 

Traitement curatif

Lorsqu’un BAVc est détecté, il justifie une prise en charge multidisciplinaire hautement spécialisée. Le traitement fait appel aux drogues visant à accélérer le rythme cardiaque fœtal dont l’efficacité est modérée et aux corticoïdes fluorés, dexaméthasone ou bétaméthasone, qui ont un passage transplacentaire. En cas de bloc auriculo-ventriculaire du second degré les données combinées des études  du registre américain [10] et de l’étude européanno-brésilienne [11] indiquent une tendance à l’amélioration du bloc [10, 11, 42]. Sept des 20 fœtus (35%) avec un BAV du second degré exposés aux corticoïdes fluorés ont eu une régression complète ou une évolution vers un bloc du 1^er degré, contre 1 sur 16 (6,25%, p = 0.053) pour ceux qui ne recevaient pas de corticoïdes [42]. Les BAVc incomplets, notamment ceux associés à une myocardite ou à une fibroélastose, constituent pour beaucoup d’auteurs une indication des corticoïdes fluorés.

La prise en charge des BAV du troisième degré est beaucoup plus controversée. La régression du BAVc complet est rarissime ; un seul cas de réversion d’un BAV a été publié [43]. Compte tenu des complications liées à l’utilisation des corticoïdes pendant la grossesse (diabète, hypertension, retard de croissance intra-utérin, oligoamnios) beaucoup d’auteurs préconisent l’abstention thérapeutique ou un traitement de très courte durée. Une équipe canadienne a cependant montré qu’un traitement par dexamethasone initié dès la découverte du BAV complet jusqu’à la fin de la grossesse améliorait la survie à 1 an, et la morbidité (moins de transplantation cardiaque et diminution du nombre de myocardite, de fibroélastose et d’hépatite) [44]. Dans tous les cas de figures, une prise en charge spécialisée, obstétricale et cardio-pédiatrique est indispensable, avec mise en place d’un pacemaker si nécessaire. Un suivi régulier est indispensable compte tenu  du risque de progression du BAV et d’apparition d’une cardiomyopathie tardive.

 

Traitement préventif

Le traitement préventif s’adresse aux femmes porteuses d’un anticorps anti-SSA dont seulement 1% d’entre elles (en l’absence d’antécédent de BAVc) aura cette complication et surtout aux patientes avec un antécédent de BAVc pour qui le risque de récurrence est de 20%. Le traitement prophylactique doit de ce fait être parfaitement toléré. Pour cette raison, les corticoïdes fluorés ne peuvent pas être proposés aux patientes sans antécédents de LN. En revanche, une surveillance régulière du rythme cardiaque fœtal est indispensable pour détecter le plus tôt possible les blocs auriculo-ventriculaire de faible degré (surveillance échographique fœtale tous les 15 jours de la 16^ème à la 24^ème semaine d’aménorrhée) et optimiser l’efficacité du traitement curatif. La prednisone et la prednisolone sont inactivées par la 11βhydroxylase placentaire et n’ont pas d’effet démontré sur le risque de BAVc ; elles sont souvent prescrites pour la pathologie maternelle. Récemment, le rôle possiblement protecteur de l’hydroxychloroquine a été souligné [45]. Enfin, un taux faible en vitamine D ayant été retrouvé pendant la période de développement du BAV [46], il est raisonnable de proposer une recharge en vitamine D dès le début de la grossesse. En cas d’antécédent de LN, la surveillance échographique doit être hebdomadaire. L’hydroxychloroquine pourrait également être intéressante pour diminuer le risque de récurrence [47]. En revanche, les immunoglobulines intra-veineuses n’ont pas d’intérêt [48]. Dans tous les cas de figures, un ECG systématique doit être effectué à la naissance puis répété dans les 3 jours.

Le suivi à long terme des enfants nés avec un LNN cutané et/ou cardiaque montre qu’ils ne développent pas de maladie auto-immune.

 

Conclusion

Maladie rare mais sévère, le lupus néonatal est mieux pris en charge en 2012. Sa physiopathologie est mieux appréhendée et permettra à terme l’utilisation de nouveaux traitements.

 

 

 

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