 |
| INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ |
INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ
Le rôle de la chimie reste essentiel
L’apport croissant des
biomolécules a pu éclipser la chimie thérapeutique traditionnelle, mais, compte
tenu des coûts des médicaments dits « biopharmaceutiques », il est probable qu’une chimie créative, ouverte sur
la physique et la biologie, garde une place prépondérante dans la conception
de nouveaux médicaments à l’horizon 2020-2030.
Par ailleurs, si certaines
dérives dans la prescription des médicaments ont aussi contribué à se
méfier de la chimie en dévalorisant
le « médicament chimique »,
il est temps de démontrer que la chimie
reste incontournable comme source de médicaments à la fois très actifs, sûrs et
généralement peu coûteux, et donc mieux adaptés aux besoins les plus larges en
santé publique.
C'est toujours
l'administration de molécules chimiques comme l’aspirine, le paracétamol ou
encore la morphine qui soulage bien des patients...Mais, de nouveaux
médicaments chimiques prennent le relais ... Les inhibiteurs de kinase en
cancérologie, le sofosbuvir pour le traitement
révolutionnaire de l’hépatite C, les nouveaux anticoagulants oraux comme le
dagibatran et le rivaroxaban, sans oublier les contraceptifs oraux, l’AZT et
autres traitement du SIDA utilisés dans les polythérapies, que l’étude de la
constitution du virus et de son mode de multiplication a permis de mettre au
point. Les immunoconjugués cytotoxiques comme le brentuximab védotine indiqué dans le cancer du sein HeR2
positif, ont également recours à la chimie pour concevoir et mettre au point la
liaison adéquate entre l’anticorps monoclonal, ici le trastuzumab, et l’agent
cytotoxique.
Les avancées considérables de la recherche en biologie de ces dernières
décennies ont fait progresser très rapidement nos connaissances au niveau
moléculaire, permettant ainsi aux chimistes d'intervenir de plus en plus aux
différentes étapes de la recherche et du développement des médicaments.
Outre l'apport
décisif des nanomédicaments dans l'administration mieux ciblée des
médicaments, le criblage in silico permet de trouver des structures
chimiques pour des cibles dont on ne connait pas de ligands mais aussi par des
approches de prédictions ADME-Tox visent à minimiser les effets toxiques avant
l’entrée en clinique et permettent aussi d’identifier les faiblesses
potentielles des séries sélectionnées par criblage en vue de leur optimisation
Par ailleurs, la
chimie dite thérapeutique n’étant pas une science figée, un nouvel aspect a
émergé voici quelques années, celui de la chimie biologique encore appelée
chimie bioorthogonale, une chimie biocompatible et hautement sélective, qui
peut prendre sa place dans un milieu biologique complexe, sans le dénaturer,
afin de répondre à des questions
biologiques en analysant les systèmes vivants au niveau moléculaire ou en les
modifiant en interférant in vivo
(modèle murin) pour bloquer l’activité biologique d’un médicament et favoriser son
excrétion.
Autre aspect en pleine évolution, l’intervention des molécules chimiques
capables de bloquer l’inflammation en amont d’une réaction immunitaire. un
peptide susceptible d’intervenir au niveau du processus vital de la survie de
la cellule, l’autophagie, un mécanisme cellulaire autocatabolique où certains composants
intracellulaires sont engloutis et subissent une dégradation protéolytique. De ce fait, ce peptide représente un candidat
médicament extrêmement prometteur pour traiter le lupus, une maladie
auto-immune pour laquelle il n’existe à ce jour, que des traitements symptomatiques.
Enfin, la
chimie de l’ADN et les inhibiteurs de télomérase. La télomérase, une enzyme
présente dans les cellules souches, ainsi que dans certaines cellules du système
immunitaire (les lymphocytes T en particulier) a pour rôle de maintenir, ou de
rétablir, la taille des télomères qui assurent la stabilité des extrémités des porteurs de gènes,
les chromosomes, eux-mêmes constitués d’ADN et de protéines. Le contrôle de l’activité de la télomérase est un enjeu thérapeutique en cancérologie. Certaines structures de
l’ADN substrat et, en particulier, une conformation en quadruplexe, inhibent
cette activité. En fixant des petites molécules
chimiques sur les structures en G-quadruplexes, les chercheurs espèrent
stabiliser ces structures et entraîner la destruction des cellules.
« La
chimie au service de la santé »
Séance
bi-académique
Mercredi 20 janvier 2016 de 14 h 00 à 17 h 00
Salle des Actes
Faculté des Sciences
Pharmaceutiques et Biologiques
Université Paris Descartes
4, avenue de
l’Observatoire Paris 6ème
14 h 00 Accueil par Claude
Monneret, Président de l’Académie
nationale de Pharmacie et
Bernard Meunier,
Président de l’Académie des Sciences
14 h
15 Introduction
Daniel Mansuy, membre de l’Académie des Sciences, membre
associé de l’Académie nationale de Pharmacie
14 h 30 « Nanomédicaments
et innovation thérapeutique »
Patrick Couvreur,
Institut Galien, UMR CNRS 8612,
Université Paris-Sud, membre de
l’Académie nationale de Pharmacie
De nombreux médicaments ou candidats médicaments
présentent des caractéristiques physico-chimiques peu favorables au passage des
barrières biologiques qui séparent le site d’administration du site de l’action
pharmacologique. Ces barrières mécaniques, physico-chimiques ou enzymatiques
réduisent l’accès des principes actifs vers la cible biologique et provoquent
des déperditions importantes de molécules actives vers d’autres tissus générant
ainsi des effets toxiques parfois rédhibitoires. Ces problèmes peuvent être
résolus par l’utilisation des nano-objets, d’une taille de quelques dizaines à
quelques centaines de nanomètres, capables d’encapsuler les molécules
pharmacologiquement actives.
C’est pour toutes ces raisons que le développement de
nanomédicaments a pris un essor considérable au cours des dernières années.
S’appuyant sur de nouveaux concepts physico-chimiques et sur le développement
de nouveaux matériaux, la recherche galénique a permis d’imaginer des systèmes
sub-microniques d’administration, éventuellement fonctionnalisés par des
ligands spécifiques, capables : (i) de protéger la molécule active de la
dégradation et (ii) d’en contrôler la libération dans le temps et dans
l’espace. En associant un principe actif à un nanovecteur, le franchissement de
certaines barrières peut aussi être facilité, le métabolisme et l’élimination
du médicament freinés et sa distribution modifiée pour l’amener à son site
d’action.
Les progrès réalisés dans le domaine de la conception
de matériaux « intelligents » permettent enfin de préparer des
nanosystèmes capables de libérer le principe actif en réponse à un stimulus
endogène ou exogène : modification de pH, de force ionique, variation de
température ou application d’un champ magnétique extracorporel, d’ultrasons ou
de photons. Il est également possible de concevoir des nanomédicaments dotés
d’une double fonctionnalité : thérapeutique et diagnostique (imagerie),
par exemple, en rajoutant dans le cœur du nanovecteur un agent d’imagerie
(gadolinium, particules ultrafines d’oxyde de fer etc.). Cette approche dite de
« théranostique » ouvre la voie à une médecine plus personnalisée.
Enfin, le concept de nanoparticules « multimédicaments » associe dans
le même nanovecteur plusieurs molécules ayant une activité pharmacologiques sur
des cibles biologiques différentes mais complémentaires.
15 h 00 « Intégration d’approches bio- et
chemoinformatiques dans le processus de développement des médicaments de
demain »
Bruno Villoutreix,
Inserm, Université Paris Diderot
La développement d’un médicament est un processus
complexe, extrêmement coûteux et risqué, caractérisé par un taux d’échec en
phases cliniques d’environ 90%. Cette recherche nécessite une approche
pluridisciplinaire et l’intégration de nombreuses technologies ; elle
s’organise en plusieurs étapes : recherche de cibles potentiellement
thérapeutiques, identification de petites molécules chimiques agissant sur ces
cibles, études précliniques et essais cliniques. Plusieurs variantes à cette
approche séquentielle sont aussi utilisées, mais, indépendamment du protocole
choisi, le processus global reste à ce jour un véritable défi.
Afin de faciliter la recherche de
molécules innovantes, de nouvelles technologies ont été développées ces
dernières années. Parmi elles les concepts issus de la bio-informatique et de
la chémoinformatique sont devenus incontournables pour de nombreuses
raisons : une réduction des coûts (estimée pour certaines étapes à environ
50 %-80 %), un gain de temps ou encore une génération rapide d’hypothèses
novatrices en traitant des millions d’informations en seulement quelques
heures.
Parmi les approches bio-informatiques,
on note par exemple des méthodes qui vont permettre d’une part de prioriser une
liste de cibles potentiellement thérapeutiques via des prédictions de
« druggabilité » et d’autre part d’identifier des régions favorables
à la fixation des petites molécules chimiques. Ces zones pourront ensuite être
criblées par des approches de criblage virtuel, évitant ainsi certaines
expérimentations et analyses longues et coûteuses. L’identification de petites
molécules qui modulent l’activité d’une cible macromoléculaire dans un but
thérapeutique intervient généralement après l’identification des cibles et va
généralement faire appel à un criblage expérimental d’une chimiothèque
comprenant plusieurs milliers de composés (entre 20 000 et 50 000 euros pour 50
000 composés testés). Cependant, dans de nombreux cas, ce criblage expérimental
peut être réalisé in silico, particulièrement dans ces périodes de contraintes
budgétaires, en utilisant des chimiothèques contenant plusieurs millions de
molécules chimiques, permettant ainsi de balayer plus largement l’espace
chimique (quasiment infini) pour ne tester expérimentalement au final que
quelques centaines de composés. Comme dans environ 20-30 % des cas les produits
chimiques seront abandonnés en raison de problèmes de biodisponibilité et de
pharmacocinétique et dans 30-40 % des cas, en raison de la toxicité des
composés ou à cause d’effets secondaires, le chercheur de médicament devra
utiliser des approches de prédictions ADME-Tox expérimentales, et ce, très en
amont du processus, or ces méthodes sont elles aussi particulièrement coûteuses
et souvent de très bas débit. À ce stade aussi, les approches chémoinformatiques
peuvent aider le processus et faciliter la préparation des chimiothèques en
sélectionnant des molécules de qualité et en annotant les molécules
probablement problématiques pour le développement, diminuant ainsi le nombre de
tests expérimentaux à réaliser et dans certains cas réduisant l’expérimentation
animale. Dans la même logique, les approches in silico peuvent faciliter la
génération de chimiothèques enrichies en molécules possédant certaines
propriétés physicochimiques et structurales et ainsi permettre la modulation de
nouveaux mécanismes moléculaires comme par exemple les interactions
protéine-protéine longtemps considérées comme impossibles à bloquer avec une
petite molécule chimique. Ces interactions étant impliquées dans de nombreux
processus cellulaires, ainsi que dans leur dysfonctionnement, moduler ces
contacts protéine-protéine devrait permettre le développement de médicaments
novateurs et plus abordables pour les systèmes de Santé que les produits
biologiques utilisés actuellement ou en développement. Les approches bio- et
chémoinformatiques vont aussi contribuer au repositionnement rationnel de
médicaments existants. Ainsi, les approches in silico utilisées en combinaison
avec les approches expérimentales vont aider à mieux comprendre les mécanismes
à l’œuvre dans les pathologies et contribuent à accélérer le développement de
molécules thérapeutiques innovantes tout en diminuant les coûts.
15 h 30 « Le vivant comme milieu réactionnel. Vers le
développement d’agents thérapeutiques chémo-activables »
Alain Wagner, Université de Strasbourg
Le développement de réactions chimiques compatibles
avec les constituants biologiques a connu un engouement croissant ces dix
dernières années. Ces réactions peuvent être considérées comme bioorthogonales
lorsqu'elles peuvent avoir lieu dans un milieu biologique complexe sans le
dénaturer et bio-spécifiques lorsqu'elles ne modifient qu'une partie précise du
milieu biologique. En intégrant des techniques chimiques, photophysiques et
biochimiques, ces réactions biocompatibles ont rapidement ouvert la porte à de
nouvelles méthodes d'exploration des phénomènes biologiques participant à la
naissance et au développement de la biologie-chimique (chemical biology). Les
progrès récemment réalisés dans le contrôle de ces réactions ont permis
d’accroître la complexité des milieux d’étude, de la solution (in vitro) vers
des milieux cellulaires puis des organismes vivants (in vivo), et d’étudier
ainsi des processus biologiques jusqu’alors inexplorables
Les exemples d'approches chimiques pour intervenir
directement sur ou dans le vivant se sont ainsi multipliés ces dix dernières
années. Parmi eux, on peut citer plus particulièrement la modification site
sélective de protéines, l'utilisation de sondes moléculaires pour l'étude
ciblée de sous-protéomes, l'activation in vivo de composés toxiques pré-ciblés
et le marquage in vivo de protéines mutées.
Dans le cadre de l'étude qui sera présentée nous avons
pu montrer qu'il était possible, par le biais d'une réaction chimique, de
modifier in vivo la structure moléculaire d'un médicament après son
administration. Cette modification, réalisée sur un modèle murin (ou animal
vivant) à l'aide d’un réactif chimique non toxique, a permis de neutraliser
l'activité biologique de ce médicament et d'accélérer son excrétion. Cette
étude illustre l'intégration dans le cœur de métier du chimiste d'une large
palette de savoir-faire et de technologies nécessaires aux études de chimie in
vivo (chimie analytique, chimie médicinale, pharmacologie, études
métabolomiques, biologie cellulaire, développement de modèles animaux).
16 h 00 « Un rhéostat moléculaire pour corriger les
états inflammatoires chroniques »
Sylvie Muller,
Directeur de recherche CNRS, Professeur à
l’Institut d’Études Avancées, Université de Strasbourg. Chaire Immunologie
Thérapeutique, Directeur de l’UPR CNRS Immunopathologie et chimie
thérapeutique, Institut de Biologie moléculaire et cellulaire, Strasbourg
Dans la très grande majorité
des maladies autoimmunes et inflammatoires, il n’existe souvent aucun autre
traitement possible que celui consistant à abaisser de manière générale
l’ensemble des processus de la réponse immunitaire qui s’avère excessive. Il
est fait appel à des corticoïdes et immunosuppresseurs qui, s’ils s’avèrent
efficaces, engendrent aussi des effets secondaires néfastes. Les stratégies
plus ciblées basées notamment sur des anticorps thérapeutiques ciblant des
cytokines pro-inflammatoires restent également globales, non dénuées d’effets
délétères à longs termes, contraignantes et chères. Les solutions d’avenir
s’orientent dès lors vers le développement d’autres familles de médicaments,
notamment des petites molécules
chimiques ou des peptides, davantage capables de bloquer l'inflammation
en amont de la réaction immunitaire et qui sont en général très bien tolérées
et sont non immunogènes. C’est l’illustration qui sera donnée en décrivant les
effets du peptide P140/Lupuzor™ qui représente un candidat médicament
extrêmement prometteur pour traiter le Lupus. Dans un essai de phase IIb
incluant près de 150 patients lupiques, son efficacité a été démontrée en
termes de répondeurs sur le plan biologique et clinique (62 % dans le bras
actif contre 38% dans le groupe placebo). Aucun effet secondaire indésirable
notable n’a été observé et un essai multicentrique de phase III vient de
débuter en Amérique du Nord et en Europe.
Le mécanisme d’action du
peptide P140 que nous venons d’élucider au laboratoire, touche un processus
vital de la survie de la cellule, l’autophagie. Cet effet du P140 rompt le
déroulé de la cascade cellulaire et moléculaire aboutissant à la production
d’autoanticorps dont certains se déposent dans les tissus et déclenchent
l’inflammation. Dans ce mécanisme très ciblé, le peptide P140 joue un véritable
rôle de «rhéostat moléculaire». Nos efforts se portent à présent sur d’autres
conditions pathologiques inflammatoires chroniques dans lesquelles ce processus
d’autophagie est anormalement activé et dans lesquelles le P140 ou des
analogues de ce peptide nominal, pourraient exercer une activité thérapeutique
efficace, spécifique et sans risque.
16 h 30 « Chimie des inhibiteurs des télomérases »
Marie-Paule Teulade-Fichou,
CNRS, Institut Curie, Paris
À l’heure actuelle cibler l’ADN pour des thérapies anticancéreuses
pourrait sembler au mieux relever du manque d’imagination au pire un combat
d’arrière-garde considérant le
développement massif des thérapies dites ciblées via les inhibiteurs de
kinases et les anticorps monoclonaux. Cependant l’efficacité des inhibiteurs de
kinases est restreinte à certains cancers (GIST, leucémie myéloide chronique)
pour des raisons largement inconnues. Par ailleurs la progression des cancers
est un processus multi-étape complexe dont la pathogénèse moléculaire n’est pas
liée à la modification d’une seule cible. Enfin il existe une grande diversité
génétique dans les tumeurs humaines qui module la réponse aux traitements et
induit une variabilité très importante d’un groupe de patients à un autre. En conséquence les agents ciblant l’ADN, en
combinaison avec les anticorps,
constituent toujours le traitement de première ligne des cancers.
Au niveau moléculaire, il semblerait que l’ADN, un récepteur
« trop accommodant » du fait de sa structure polymérique répétitive
n’ait pas livré tous ses secrets. En effet des observations récentes indiquent
que la répartition des molécules sur le polymère ADN n’est pas aléatoire,
[1] qu’elle est fortement
influencée par le contexte chromatinien et sa dynamique, qu’il
existe des modes d’interactions inattendus,[2] ou encore que des
ligands de haute affinité n’atteignent pas toujours l’ADN nucléaire en cellule
vivante.[3] Ces observations résultent d’une part de l’utilisation
de sondes chimiques performantes, des avancées en génétique moléculaire et
d’autre part de la révolution technologique que représentent les séquenceurs de
nouvelle génération (NGS). [4]
Dans ce contexte et à l’aide d’exemples récents les questions débattues
seront les suivantes : Peut-on cibler régiosélectivement les séquences
répétées d’ADN en utilisant des structures secondaires dites
quadruplexes ? Quel est le potentiel thérapeutique de ce type de
stratégie ?
[1]-
R. Rodriguez, K. Miller Nature Review
Genetics 2014, 15, 783-796.
[2]- M. Jourdan et al. Nucleic
Acids Res. 2012, 40, 5115-5128.
[3]- a) B. Dumat et al. J.Am.Chem.Soc.
2013, 135, 12697-12706 .b) R. Chenouffi et al., Chem Comm. 2015, 51, 14881.
[4]-a) L. Anders et al. Nature
Biotechnol. 2014, 32, 92-96. b) C. Andhakumar et al. ; ChemBiochem. 2015, 16, 20-38.
17
h 00 Conclusion
par Claude Monneret, Président de l’Académie nationale de Pharmacie
