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| Coup de projecteur sur les hépatites |
Hépatites virales / priorité vaccinale
Les progrès thérapeutiques ne doivent pas occulter la priorité vaccinale
Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent un fardeau considérable justifiant des recherches fondamentales et cliniques, qui ont connu dans les dernières décennies un essor sans précédent, permettant d'envisager une élimination à terme de ce fléau responsable de plus d'un million de décès par an dans le monde et à l'origine, avec le carcinome hépatocellulaire, du cinquième cancer le plus fréquent.
La prévention vaccinale s’étend aux 5 virus
Disponible depuis plus de 30 ans, la vaccination contre le VHB est le moyen de plus efficace pour éliminer progressivement l’hépatite B et l’hépatite D. Contre le VHA, un vaccin inactivé très efficace permet depuis une vingtaine d'années d’immuniser les enfants et les adultes à risque. Contre le VHE, un vaccin recombinant est homologué et commercialisé depuis 2011 pour les personnes à risque de plus de 16 ans, mais seulement en Chine. Contre le VHC, enfin, des résultats prometteurs ont été obtenus dans le cadre du projet Hepatibivax à Tours avec un candidat vaccin bivalent combinant les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC.
On va pouvoir guérir les hépatites chroniques
Dans le cas de l’hépatite B, le traitement permet actuellement d’arrêter la réplication du virus et d’empêcher la maladie hépatique de progresser, mais il faut développer de nouvelles molécules pour éradiquer le virus avant l’âge de 50 ans et envisager la guérison complète. Les progrès sont beaucoup plus spectaculaires dans le traitement de l’hépatite C avec l’utilisation combinée des antiviraux d’action directe qui ciblent différents mécanismes de la réplication virale, entraînant l’éradication du VHC et la guérison dans plus de 95% des cas.
Pionnière dans les différentes méthodes de contrôle des hépatites virales, la France a paradoxalement la population la moins bien protégée du fait de polémiques infondées contre la vaccination, comme vient de le démontrer, en juin dernier, le non-lieu requis par le parquet de Paris dans l'enquête sur le vaccin contre l'hépatite B, faute de lien établi entre la prise du vaccin et le déclenchement de certaines pathologies neurologiques.
L'Académie nationale de médecine se félicite des progrès thérapeutiques mais considère que, ne serait-ce que du fait de leur coût très élevé, la vaccination reste la solution la plus efficace pour envisager l'élimination du fléau mondial que représentent les hépatites aiguës et chroniques. C'est pourquoi, elle recommande :
- d’améliorer l’application des recommandations vaccinales contre l’hépatite B et de poursuivre le rattrapage de cette vaccination jusqu’à l’âge adulte afin de limiter la perte de chance vis-à-vis du risque de cirrhose et de cancer du foie aux âges exposés à un risque maximal d’infections ;
- de mettre en œuvre une véritable politique de dépistage des porteurs du VHB et du VHC, l’efficacité des traitements actuellement disponibles permettant d’envisager la suppression de ce réservoir. On estime en effet que 55% et 40% de personnes infectées respectivement par le VHB et par le VHC en France ignorent leur statut.
Les hépatites virales en 2016
Yves BUISSON
Les hépatites virales restent en 2016 un enjeu majeur de
santé publique dans le monde. On estime que 240 millions de personnes sont
chroniquement infectées par le virus de l’hépatite B (VHB), dont 5 à 10%
co-infectés par le virus de l’hépatite D (VHD), et 150 millions par le virus de
l’hépatite C (VHC). Ces deux endémies entraînent chaque année plus d’un million
de décès. Les virus des hépatites A (VHA) et E (VHE), transmis par voie
féco-orale, aggravent ce bilan global par la survenue de plusieurs dizaines de
millions d’infections symptomatiques et plus de 100 000 décès par an. Face à cette situation,
la 63ème Assemblée mondiale de la Santé a adopté, en
2010, la résolution WHA 63.18, demandant une approche intégrée pour prévenir et
combattre l’hépatite virale et a institué une Journée
mondiale de l’hépatite le 28 juillet.
Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent
un fardeau considérable, surtout dans les pays en développement, justifiant de
nombreuses recherches fondamentales et cliniques. Ces travaux ont connu dans
les dernières décennies un essor sans précédent auquel la France a apporté une
contribution remarquable comme en témoignent les trois communications inscrites
au programme de cette séance dédiée.
La lutte contre les hépatites vient d’entrer dans une
nouvelle dimension permettant d’envisager leur future élimination.
1. La prévention vaccinale s’étend aux 5 virus.
La vaccination contre le VHB, disponible depuis plus de
30 ans, est le moyen de plus efficace pour parvenir à une élimination
progressive de l’hépatite B, et en conséquence de l’hépatite D, à l’échelle
mondiale. La réalisation d’une couverture vaccinale universelle se heurte
toutefois à de nombreux obstacles : dans les pays de haute endémicité,
c’est la difficulté d’immuniser tous les nouveau-nés le jour de leur
naissance ; dans certains pays développés comme le nôtre, ce sont des
polémiques scientifiquement infondées qui mettent en cause l’innocuité du
vaccin [1]. Le professeur François Denis présentera la situation actuelle de
la vaccination contre l’hépatite B en France.
L’immunisation contre les deux virus
entéro-transmissibles est aujourd’hui possible. Contre le VHA, on dispose
depuis plus de 20 ans d’un vaccin inactivé très efficace permettant d’immuniser
les enfants et les adultes à risque [2] ainsi que les personnes ayant été au
contact d’un cas avéré dans un délai de 14 jours après l’exposition. Contre le
VHE, un vaccin recombinant HEV 239 produit en
Chine sur Escherichia coli par Xiamen Innovax Biotech
a montré une efficacité de 100% après 3 doses dans un
essai de phase III chez les adultes de 16 à 65
ans ; il est homologué et commercialisé en Chine depuis 2011 pour les personnes à
risque de plus de 16 ans, mais il n’est pas encore homologué en dehors de ce
pays [3].
L’élaboration d’un vaccin préventif contre le VHC
semblait jusqu’à présent irréalisable en raison de facteurs liés au virus
(diversité génotypique, variabilité antigénique) et du fait que l’infection
naturelle ne confère pas d’immunité protectrice. Pourtant, le concept d’un
vaccin bivalent combinant les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC a été
développé à l’Université François Rabelais de Tours dans le cadre du projet Hepatibivax. Le professeur Philippe
Roingeard, lauréat 2014 du Prix Drieu-Cholet
de l’Académie nationale de médecine. de cette distinction, coordonnateur des
travaux de l’unité mixte INSERM-Université U966, exposera l’état
d’avancement du projet et les perspectives vaccinales contre l’hépatite C.
2. Les hépatites chroniques deviennent curables.
Contre l’hépatite B, les médicaments antiviraux
actuellement disponibles permettent de contrôler la maladie, mais pas
d’éliminer le virus. On peut espérer que, dans un avenir proche, de nouvelles
molécules donneront la possibilité d’éradiquer l’antigène HBs avant l’âge de 50
ans afin de réduire le risque d’évolution vers l’hépatocarcinome et d’envisager
la guérison. Les progrès les plus spectaculaires des dernières années
concernent le traitement de l’hépatite C. L’utilisation combinée de nouvelles
molécules, les antiviraux d’action directe, qui ciblent différents mécanismes
de la réplication virale, entraîne l’éradication du VHC et la guérison du
patient dans plus de 95% des cas, ceci pour un coût total qui a déjà diminué de
moitié mais reste encore très élevé (entre 30 et 40 000 euros en France en
2015). Ces avancées considérables font
évoluer les stratégies thérapeutiques et renforcent les programmes de
dépistage. Le professeur Stanislas POL, chef du département d'Hépatologie de
l’Hôpital Cochin et responsable scientifique de la cohorte ANRS HEPATHER promue en 2014, fera le point sur l’impact
de ces progrès dans la prise en charge des hépatites chroniques en France.
Le Programme mondial de lutte contre l’hépatite initié en
2011 par
l’OMS incite chaque état membre à mettre en œuvre une approche intégrée
pour prévenir et combattre l'hépatite virale :
1. empêcher la transmission des virus en cause,
2.
diminuer la morbidité et la mortalité en améliorant la prise en charge des
personnes infectées et 3. réduire l’impact socio-économique de ces infections [4].
Pionnière dans les différentes méthodes de contrôle des
hépatites virales, la France peut s’inscrire parmi les premiers pays ayant
accompli leur élimination.
Références :
1.
Bégué P, Girard M, Frottier
J, Denis F et la sous-commission « Vaccinations » (octobre 2008): « Sur la vaccination contre l’hépatite B en France ». http://www.academie-medecine.fr/publication100035919/
2. Buisson Y et la sous-commission « Vaccinations » (30
mai 2006): « La vaccination contre l’hépatite A en France ». http://www.academiemedecine.fr/publication100035533/
3. Organisation Mondiale de la Santé. Note de synthèse : position de
l’OMS à propos du vaccin contre l’hépatite E, mai 2015. Relevé épidémiologique
hebdomadaire, 2015, 90, 185–200.
4. Organisation Mondiale de la Santé. Prévention et lutte contre l’hépatite
virale : Cadre pour l’action mondiale. WHO/HSE/PED/HIP/GHP 2012.1 (28 p).
HÉPATITES VIRALES
Les progrès thérapeutiques ne doivent pas occulter la
priorité vaccinale
Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent un fardeau
considérable justifiant des recherches fondamentales et cliniques, qui ont
connu dans les dernières décennies un essor sans précédent, permettant
d'envisager une élimination à terme de ce fléau responsable de plus d'un
million de décès par an dans le monde et à l'origine, avec le carcinome
hépatocellulaire, du cinquième cancer le plus fréquent.
La prévention
vaccinale s’étend aux 5 virus
Disponible depuis plus de 30 ans, la vaccination contre
le VHB est le moyen de plus efficace pour éliminer progressivement l’hépatite B
et l’hépatite D. Contre le VHA, un vaccin inactivé très efficace permet
depuis une vingtaine d'années
d’immuniser les enfants et les adultes à risque. Contre le VHE, un vaccin recombinant est homologué et commercialisé depuis 2011 pour les personnes à
risque de plus de 16 ans, mais seulement en Chine. Contre le VHC, enfin, des résultats prometteurs ont été obtenus dans le
cadre du projet Hepatibivax à Tours avec un candidat vaccin bivalent combinant
les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC.
On va pouvoir
guérir les hépatites chroniques
Dans le cas de l’hépatite B, le traitement permet
actuellement d’arrêter la réplication du virus et d’empêcher la maladie
hépatique de progresser, mais il faut développer de nouvelles molécules pour
éradiquer le virus avant l’âge de 50 ans et envisager la guérison complète. Les
progrès sont beaucoup plus spectaculaires dans le traitement de l’hépatite C
avec l’utilisation combinée des antiviraux d’action directe qui ciblent
différents mécanismes de la réplication virale, entraînant l’éradication du VHC
et la guérison dans plus de 95% des cas.
Pionnière dans les
différentes méthodes de contrôle des hépatites virales, la France a
paradoxalement la population la moins bien protégée du fait de polémiques
infondées, comme vient de le reconnaître, en juin dernier, le non-lieu requis par le parquet de Paris dans l'enquête sur le vaccin contre
l'hépatite B, faute de lien établi entre la prise du vaccin et le déclenchement
de certaines pathologies neurologiques.
L'Académie nationale de
médecine se félicite des progrès thérapeutiques mais considère, ne serait-ce
que du fait du coût très élevé des traitements, que la vaccination reste la
solution la plus satisfaisante pour envisager l'élimination du fléau mondial
que représentent les hépatites aiguës et chroniques. C'est pourquoi, elle
insiste sur la nécessité :
- d’améliorer l’application des recommandations
vaccinales contre l’hépatite B et de poursuivre le rattrapage de cette
vaccination jusqu’à l’âge adulte afin de limiter la perte de chance
vis-à-vis du risque de cirrhose et de cancer du foie aux âges exposés à un
risque maximal d’infections ;
- de mettre en œuvre une politique de dépistage des porteurs du VHB et du VHC,
l’efficacité des traitements actuellement disponibles permettant d’envisager la
suppression de ce réservoir. On estime en effet que 55% et 40% de personnes infectées respectivement par le VHB et par le VHC
en France ignorent leur statut.
Vaccination
contre l’hépatite B
Évolution de la couverture vaccinale
Impact en santé publique, limites de la
vaccination, nouveaux vaccins
François DENIS*
Membre de l'Académie de médecine
L’auteur est membre du groupe de travail Vaccinoscopie
financé par les laboratoires GSK.
La France appartient aux pays de
faible endémie vis-à-vis de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB),
avec une prévalence de l’Ag HBs estimée à 0,65%. Le taux de mortalité imputable
au VHB est estimé à 2,2/100 000 habitants. Aucun facteur de risque n’est
retrouvé dans 30% des nouvelles infections.
La capacité du vaccin à réduire
l’incidence des hépatites aiguës B puis à diminuer le risque d’infections
chroniques et leurs conséquences est démontrée dans les régions de forte ou
faible endémie du fait de l’efficacité remarquable des vaccins actuels. Mais,
les couvertures vaccinales des nourrissons (<80%) et des adolescents
(<33%) sont scandaleusement basses, très en deçà des objectifs nationaux et
mondiaux.
Il est donc impératif d’améliorer
l’application des recommandations vaccinales, ciblant non seulement nourrissons
et pré-adolescents, mais aussi les nouveau-nés de mères porteuses de l’Ag HBs
et les personnes à risque accru d’infection par le VHB.
Alors que chez l’adolescent des
taux élevés de vaccination contre l’hépatite B ont été atteints il y a presque
deux décennies (1995), les polémiques ont provoqué un coup d’arrêt de cette
vaccination en France nécessitant une forte remobilisation en sa faveur et une
surveillance attentive de la couverture vaccinale.
Il faut donc s’engager clairement
en faveur de la vaccination de la population générale
nourrissons-adolescents-adultes tel qu’indiqué dans le projet de
« Politique Nationale d’Amélioration de la Vaccination 2012-2017 »,
tout particulièrement par la facilitation de l’accès à la vaccination,
l’incitation à la vaccination, l’amélioration du suivi et de l’évaluation de la politique vaccinale, ce
qui suppose des moyens humains et matériels et une politique claire, volontariste et cohérente.
* Département de Bactériologie-Virologie-Hygiène
CHU Dupuytren, LIMOGES
e-mail : franalph.denis@orange.fr
INTRODUCTION
Les résultats du premier vaccin
mondial contre l’hépatite B (HBV) réalisé par l’équipe française de Philippe
Maupas ont été publiés en 1975 (1). Ce vaccin
plasmatique a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1981
et s’est vu substitué par des vaccins obtenus par génie génétique dès 1986.
Malgré l’efficacité remarquable
de ces vaccins et des recommandations nationales précoces, la couverture
vaccinale en population générale reste très faible, inadmissible du fait de
polémiques « très hexagonales » qui ont entrainé un coup d’arrêt dans
la diffusion de la vaccination en dehors des professionnels de santé assez
correctement vaccinés.
La France qui aurait du être un
exemple un moteur pour la promotion du vaccin est à la traine avec des taux de
vaccination ne permettant pas d’espérer un impact significatif en population
générale 35 ans après l’AMM…
ÉPIDÉMIOLOGIE
ACTUELLE DE L’HÉPATITE B
§ Au
niveau mondial
On estime qu’environ deux
milliards de personnes dans le monde ont
été infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) et que 300 à 400 millions sont
infectées chroniques. Le nombre de décès attribuables au VHB (du fait de
cancers ou de cirrhoses) serait de 500 000 à 1 200 000 par an
dans le monde. Cependant, il existe une grande disparité géographique, avec des
zones de forte prévalence d’infection chronique par le VHB (comme l’Asie,
l’Afrique par exemple) et des zones de faible prévalence dont la France.
§ En
France
On considère qu’en France plus de
3 millions d’adultes ont été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) au
cours de leur vie et qu’en 2004 près de 280.000 personnes étaient porteuses du
VHB dont près de la moitié (55%) l’ignorait (2). Le VHB serait chaque année à
l’origine de 2.400 contaminations dont un quart symptomatique et de près de
1.300 décès (3). On estime à 1/100.000 l’incidence des hépatites aigües
symptomatiques et le taux de mortalité imputable au VHB à 2,2/100.000
habitants.
Une étude récente (2) explorant
les facteurs de risque potentiels dans un contexte d’hépatites B aigües ne
retrouve aucun facteur de risque dans 30% des cas, risque sexuel 35,8%, voyage
en pays d’endémie 21,4%, soins invasifs 8,6%, exposition familiale 6,8%, usage
de drogues 2,5%, piercing/tatouage 4,9%, etc…
Ces éléments font qu’une
stratégie vaccinale reposant uniquement sur des groupes « à risque »
n’est pas cohérente et qu’une vaccination universelle doit être instaurée.
A noter que le risque périnatal,
malgré un dépistage maternel de l’Ag HBs incomplet a heureusement été réduit à
0,4%.
Par ailleurs, l’analyse des âges
de survenue des hépatites B aigües en France sur deux périodes (Figure 1)
montre un déplacement de la distribution des cas vers les plus âgés,
conséquence probable de l’impact de la politique vaccinale des années 1990.
Malheureusement, on peut s’attendre dans la prochaine décennie à un pic chez
les adolescents si un rattrapage vaccinal
massif n’est pas engagé pour cette
classe d’âge.
hépatites B et C
Situation
actuelle et perspectives du dépistage et du traitement curatif en France
Anne LAURAIN, Stanislas POL
Département d'Hépatologie,
Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France ;
Université Paris Descartes ; Inserm U-818 et UMS20, Institut
Pasteur.
En 20 ans, les progrès dans la
connaissance des hépatites virales ont été considérables. L'alphabet des
virus hépatotropes s'est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus
C, D, E et G dont les génomes ont été caractérisés, permettant de définir
différents types, sous-types ou isolats, dont l'importance en termes de
physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux a été récemment
établie. Les connaissances épidémiologiques, virologiques et thérapeutiques en
matière d'hépatites virales n'ont cessé de croître, permettant aujourd'hui de
mieux prendre en charge de manière diagnostique et thérapeutique des sujets
ayant une hépatite aiguë ou chronique. L'identification de marqueurs «
chronologiques » des infections virales hépatotropes permet d'informer mieux
les patients en termes non seulement pronostiques, mais aussi en terme de
réponse thérapeutique, si un traitement antiviral est indiqué. Enfin,
l'identification des facteurs associés à la progression de la fibrose jusqu'à
la cirrhose dans les infections chroniques hépatotropes permet de mettre en
place les meilleurs traitements prophylactiques (abstinence d'alcool,
correction des déficits immunitaires) et d'anticiper les traitements antiviraux.
Les progrès en matière de transplantation hépatique et de thérapeutiques
antivirales pour limiter l'impact de la récidive virale sur le greffon ont
permis d'optimiser le pronostic médiocre des cirrhoses virales actives et du
carcinome hépatocellulaire. Pour le VHB comme pour le VHC, environ la moitié
des sujets infectés en France connaissent leur statut (séroprévalence de 0,65%
et 0,84% de la population adulte assurée sociale respectivement) ; l’accès
au traitement est facile et couvert à 100%. Les analogues nucléos(t)idiques de
deuxième génération permettent une virosuppression virale B chez tous les
patients observants mais doivent être poursuivis à vie, contrairement à
l’interféron dont une cure de 48 semaines permet environ un tiers de
virosuppression durable et 10% de perte de l’Ag HBs. L’infection par le VHC
peut être guérie par des combinaisons d’antiviraux oraux dans plus de 95% des
cas : les manifestations hépatiques et extra-hépatiques sont
majoritairement réversibles en cas de guérison virologique.
Introduction
Toute infection peut s'accompagner
d'anomalies biologiques hépatiques. Le terme « hépatite virale » doit être
réservé aux maladies associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme
avec, comme manifestation prédominante, une hépatite clinico-biologique.
Les infections virales chroniques B
touchent 375 millions de sujets dans le monde et les infections virales C 150
millions de personnes, pour lesquelles, dans un quart des cas, aucun facteur de
risque viral n'est objectivé. Les hépatites virales sont considérées comme un
problème majeur de santé publique.
Les rapides progrès dans les stratégies
diagnostiques et thérapeutiques ont été majeurs ces 20 dernières années. Le
pari est dorénavant double : améliorer les prises en charge curatives des
hépatites virales et développer les prophylaxies en favorisant par exemple les
recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de l'hépatite C (VHC)
qui, à l'instar du vaccin contre le virus de l'hépatite B (VHB), permettra de
prévenir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire qui est, en fréquence, le
cinquième cancer mondial.
1 Épidémiologie et histoire naturelle des hépatites virales B et C
1.1 Le VHB
Le VHB est un virus à acide
désoxyribonucléique (ADN) appartenant au groupe des hepadnavirus[1]. L'ADN du
VHB est partiellement bicaténaire et mesure 3,2 kb. Il comporte quatre phases
de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même organisation
transcriptionnelle. On distingue quatre gènes principaux :
•
gène
PréS/S codant pour trois protéines de surface (S ou protéine majeure, PréS2/S
ou protéine moyenne et PréS1/PréS2/S ou grande protéine) ;
• gène PréC/C codant pour l'Ag HBe
excrété et l'Ag HBc, protéine cytoplasmique non excrétée ;
• gène Pol codant pour la
polymérase virale ;
• gène X codant pour la protéine X
qui possède une fonction transactivatrice sur des promoteurs VHB et
hétérologues.
Les particules virales identifiées dans
le sérum d'un sujet infecté sont schématiquement de deux types : particules
infectieuses sphériques de 42 nm (particules de Dane) qui constituent le virion
complet et des enveloppes vides de 22 nm non infectieuses, produites en excès
par rapport aux particules de Dane. Le VHB comporte une enveloppe externe
lipoprotéique portant les déterminants de l'antigène de surface ou Ag HBs qui
entoure une nucléocapside de 27 nm. L'Ag HBs est une protéine complexe et des
variations dans sa composition ont permis de décrire différents sous-types ou
génotypes du virus dont la répartition est variable suivant les pays. Deux
antigènes sont trouvés dans la nucléocapside : l'Ag HBc et l'Ag HBe. Le VHB est
une maladie infectieuse largement répandue dans le monde : on estime à environ
375 millions le nombre de porteurs chroniques du VHB sur le globe. On distingue
schématiquement : des régions à forte prévalence de l'Ag HBs (Afrique, Asie du
Sud-Est) où 5 à 15 % de la population est porteuse chronique du VHB ; des
régions à prévalence intermédiaire où entre 2 et 5 % de la population générale
est porteuse chronique du VHB (Italie, Afrique du Nord, Espagne du Sud, Grèce,
Japon) et des régions de prévalence faible (Europe du Nord et États-Unis) où
0,3 % de la population générale est porteuse chronique de l'Ag HBs [1].
Une évaluation de la prévalence de l'Ag
HBs en France a été réalisée en 2003-2004 chez les assurés sociaux par
l'Institut de veille sanitaire (InVS) : 0,65 % de la population française (soit
environ 300 000 Français) ont une infection chronique par le VHB et la moitié
l'ignore. La prévalence est plus élevée chez les hommes (1,2 %) que chez les
femmes (0, 19 %) et en cas de naissance hors de France. Entre 2004 et 2007
l’InVS a estimé l’incidence de l’hépatite aiguë symptomatique à 675
nouveaux cas par an. L’hépatite B aiguë est une maladie à déclaration
obligatoire.
La transmission du VHB est
principalement parentérale, sexuelle et maternofœtale [1]. Elle est liée aux
injections parentérales (transfusions sanguines, usage de drogues
intraveineuses, hémodialysés), aux relations sexuelles avec une personne
infectée par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors de la
délivrance en cas de transmission mère-enfant. Une transmission horizontale
intrafamiliale peut aussi être observée. D'une manière générale, le VHB est
transmis par les sécrétions et par le sérum. La durée d'incubation varie de 1 à
3 mois.
Lorsqu'on étudie la répartition des
porteurs chroniques du VHB en France, on peut distinguer de grandes variations
de fréquence : l'hépatite B est particulièrement fréquente chez les
toxicomanes, chez les homosexuels et chez les prostituées. Ces « populations à
risque » sont les mêmes que pour l'infection par le VIH : environ 90 % des
sujets infectés par le VIH ont également été exposés au VHB puisqu'ils ont des
anticorps (anti-HBs et anti-HBc) qui témoignent d'une infection antérieure ; de
plus, environ 10 % des sujets infectés par le VIH sont Ag HBs positifs et donc
infectés par le virus B.
La transmission verticale du VHB est un
facteur très important de la dissémination du virus dans des régions comme
l'Asie. Cette transmission peut être secondaire à une hépatite aiguë au 3e
trimestre de la grossesse ou en période néonatale ou lors d’une grossesse chez
une femme infectée chronique. Ce risque de transmission est d'autant plus fort
que la mère a des signes de multiplication du virus B : Ag HBe, ADN du VHB dans
le sérum. D’où l’importance de la recherche systématique de l'Ag HBs au cours
du sixième mois de grossesse et de la prévention de l'hépatite chez les
nouveau-nés de mères porteuses de l’Ag HBs (Immunoglobulines et vaccination).
1.2 Le VHC
La répartition de l’hépatite C est
ubiquitaire. 130 à 150 millions de personnes seraient porteuses d’une infection
chronique par le VHC. Les régions les plus touchées sont l’Afrique, l’Asie
centrale et l’Asie de l’Est [2].
L’enquête de l’InVS de 2004 en France a
estimé la prévalence des anti-VHC à 0,84% soit 367 055 adultes et la prévalence
de l’ARN VHC à 0,53% soit 232 196 adultes. Parmi ces porteurs, 43% ignoraient
leur séropositivité vis-à-vis du VHC. Le nombre de décès associés au VHC a été
évalué à 3 618 pour l’année 2001. Les anticorps anti-VHC sont détectés chez
environ 60 à 90 % des sujets ayant une hépatite chronique active sans Ag HBs
détectable. Il n’y a que peu de données épidémiologiques actualisées mais la
prévalence et l’incidence dans les pays industrialisés est en forte diminution
du fait de l’hémovigilance efficace incluant les diagnostics génomiques viraux,
des programmes d’échange de seringues… On estime qu’en 2015 le nombre de
patients infectés par le VHC relevant d’un traitement antiviral est de l’ordre
de 70.000.
Le VHC a une transmission principalement
parentérale [3]. La transfusion des produits sanguins a joué un rôle important
dans la diffusion de l’infection avant l'introduction des marqueurs indirects
d'infection non-A, non-B en novembre 1988 et avant le dépistage des anticorps
anti-VHC en mars 1990. Ceci explique la prévalence des anticorps anti-VHC de
l'ordre de 90 % chez les hémophiles, de 5 à 10 % chez les sujets transfusés ou
ayant reçu des lots de gammaglobulines polyvalentes ou spécifiques anti-D
contaminées avant un traitement par solvant/détergent. Aujourd’hui le risque de
transmission du VHC par transfusion est devenu infime en France.
Dans les pays développés, l’usage de
drogues par voie intraveineuse, par le partage de seringue ou du matériel de
préparation (cuiller, filtre, eau), reste le mode de transmission majeur du
virus de l’hépatite C. D’autres modes de consommation de drogues peuvent,
toutefois, être à l’origine de la transmission du VHC comme l’usage de
drogues par voie nasale susceptible d’entraîner des lésions de la muqueuse en
cas de partage de paille. Les résultats de l’enquête ANRS coquelicot 2011 à
partir d’un échantillon aléatoire de 1500 usagers de drogue retrouve une
séroprévalence du VHC de 44%. Cette séroprévalence est en baisse puisqu’elle
était de 60% lors de l’enquête de 2004.
Le risque de transmission lors des soins
(injections, dialyse, certains actes endoscopiques), s’il semble avoir joué un
rôle dans la transmission du VHC jusqu’à la fin des années 1990 est en nette
diminution du fait d’une amélioration du respect des précautions universelles
d’asepsie.
La prévalence des anti-VHC est de 3 %
chez le personnel soignant, possiblement en relation avec des piqûres
accidentelles. Les effractions cutanées avec du matériel contaminé lors de
tatouages, mésothérapie, percements uniques ou multiples, acupuncture ou
rasages collectifs sont susceptibles de transmettre le VHC. D'autres voies de
contamination parentérale (médecine traditionnelle par ventouses ou
scarifications rituelles) sont également possibles.
Le risque de transmission sexuelle est
considéré comme extrêmement faible chez les couples hétérosexuels stables, peut
être augmenté en cas de rapports sexuels traumatiques, en particulier chez les
homosexuels masculins atteints par le VIH. Le risque de transmission de la mère
à l’enfant est de l’ordre de 5% mais est multiplié par 4 en cas d’infection
associée par le VIH, suggérant que l'augmentation de la multiplication virale
liée à l'immunosuppression favorise la transmission maternofœtale. Comme elle
survient majoritairement après l'accouchement, on peut considérer que
l'infection virale C ne contre-indique pas une grossesse normalement menée et
délivrée et l'allaitement maternel.
2 Traitement des hépatites virales B et C
Le
concept principal des traitements antiviraux est d'obtenir une virosuppression
efficace. La réduction ou l'arrêt de la multiplication virale permet un arrêt
de l'activité nécrotico-inflammatoire de l'hépatopathie, une stabilisation puis
une réduction de la fibrose. Le traitement antiviral permet d'espérer une
guérison dans le cas des infections virales C ou D ; une telle guérison est
exceptionnelle avec le VHB, en raison notamment de la persistance de l'ADNccc.
1.3 Traitement de l'hépatite chronique B [4, 5]
Il est généralement admis que le VHB n'a
que peu d'effet cytotoxique [1]. La réponse immunitaire, et en particulier
cellulaire, serait à l'origine de la lésion hépatocytaire. Du fait de la
physiopathogénie de l'hépatite chronique B, deux types de traitement,
éventuellement combinés, peuvent être proposés pour les infections chroniques
par le VHB : les antiviraux et les immunostimulants. Les traitements sont
indiqués si l’ADN du VHB est supérieur à 2 000 UI/ml, si les ALAT sont
supérieures à la normale et si la maladie hépatique déterminée par la ponction
biopsie hépatique est modérée à sévère c’est à dire dont le score METAVIR est A
>1 et/ou F > 1. L’EASL [5] a proposé un algorithme recommandant de
considérer le traitement chez les malades avec des transaminases normales et un
fibroscan supérieur à 9kPa et de discuter la biopsie chez ceux avec un
fibroscan entre 6 et 9 kPa, si celle ci devait influencer la prise en charge.
Les patients immunotolérants de plus de
30 ans et/ou avec une histoire familiale de CHC ou de cirrhose peuvent être
biopsiés et/ou traités. A l’inverse, les patients Ag HBe négatifs, ayant des
ALAT constamment normales et un ADN du VHB entre 2 000 UI/ml et
20 000 UI/ml peuvent ne pas être biopsiés ni traités. Ils doivent être
suivis régulièrement (ALAT tous les 3 mois, ADN du VHB tous les 6 mois) pendant
au moins 3 ans et, en l’absence de changement, doivent être suivis à vie, comme
tous les porteurs inactifs. Les patients AgHBe positifs ou négatifs qui ont
des ALAT > 2N et un ADN du VHB > 20 000 UI/ml peuvent être traités
sans biopsie hépatique. Enfin les patients ayant une cirrhose compensée doivent
être traités quelque soit le taux d’ADN du VHB, même si les transaminases sont
normales et les patients ayant une cirrhose décompensée doivent l’être en
urgence par des analogues [4].
Le but du traitement de l'infection
chronique B, l'éradication complète du virus, n'est que très tardivement et
exceptionnellement obtenue du fait des mécanismes d'intégration génomique ;
l'objectif principal doit donc être la suppression durable de la multiplication
virale B, attestée par la négativation de l'ADN du VHB dans le sérum et par la
disparition d'une synthèse protéique virale (Ag HBe mais aussi HBs)
accompagnées d'une normalisation des transaminases et d'une amélioration
histologique [6, 7]; dans ce cas, sont observées une amélioration de la survie
des patients et une diminution de la fréquence des complications, notamment
chez les cirrhotiques [6, 8]. Le traitement sera donc le plus précoce possible
pour éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/carcinome hépatocellulaire.
L'arrêt de la multiplication virale au stade d'hépatite chronique permet
d'éviter l'évolution vers la cirrhose. Par la diminution de l'activité de
l'hépatopathie, le risque de carcinome hépatocellulaire est lui-même diminué
même si le risque lié à l'intégration génomique du virus persiste.
L'interféron α, molécule physiologique
de défense contre les virus, a une place dans le traitement des hépatites
chroniques B puisqu'il associe des propriétés antivirales, immunomodulatrices
et antiprolifératives [7]. Les analogues nucléos(t)idiques agissent
principalement en inhibant la réplication virale par l'inhibition de
l'incorporation des nucléosides lors de l'élongation de l'ADN viral par l'ADN
polymérase. Ils sont classés en 2 catégories : les analogues
nucléosidiques (lamivudine, telbivudine, emtricitabine, entecavir) et les
analogues nucléotidiques (adéfovir et tenofovir). La lamivudine et l’adéfovir sont
des analogues de première génération à faible barrière génétique, l’entécavir
et le ténofovir sont des analogues de deuxième génération à forte puissance
antivirale et à haute barrière génétique, la telbivudine est un analogue de
2ème génération, puissant mais à faible barrière génétique. L’emtricitabine n’a
pas l’AMM pour le traitement de l’hépatite B.
Bien que l’interféron puisse être
efficace par son efficacité antivirale et immunostimulatrice, les analogues
nucléosidiques (lamivudine, entécavir, telbivudine) d’une part et
nucléotidiques (adéfovir et ténofovir) d’autre part sont aujourd’hui les
molécules de choix pour le traitement de l’hépatite B. Tout patient ayant une
infection virale B devant être traitée doit recevoir un traitement antiviral au
long cours efficace et à barrière génétique élevée (faible taux de résistance),
c’est-à-dire en 2015, principalement entécavir ou ténofovir. Presque tous les
patients adhérents ont un contrôle de leur multiplication virale, sans risque
de résistance virale en pratique en cas de primo-prescription.
En conclusion, le traitement des
infections chroniques par le VHB doit rester prioritairement préventif par la
vaccination qui, dans les zones de haute endémie, a permis de diminuer
significativement l'incidence annuelle du carcinome hépatocellulaire chez les
adultes mais aussi chez les enfants. En cas d'hépatite chronique B, les
différentes stratégies antivirales et/ou immunothérapiques seront proposées aux
patients avec l’objectif d'arrêter la multiplication virale afin d'éviter la
cascade hépatite chronique, cirrhose et cancer. Le choix du traitement de
première ligne (interféron pégylé ou analogues) sera fonction d'un certain
nombre de critères liés à l'hôte (âge, comorbidité) ou au virus (génotype
viral, virémie quantitative…).
1.4 Traitement de l'hépatite chronique C
La révolution thérapeutique à laquelle
on assiste aujourd’hui dans le domaine du traitement de l’hépatite C est unique
du fait du développement et de l’arrivée sur le marché de nouveaux traitements
oraux constamment plus efficaces et mieux tolérés.
Pourquoi traiter ?
L’infection virale C est la seule
infection virale chronique dont il soit possible de guérir : il n’y a pas
de réservoir viral et la réponse virologique prolongée (ou RVP) correspond à une
guérison virologique : l’ARN viral devient et reste indétectable dans le
foie ou les cellules mononucléées [9], il n’y a pas de rechute tardive en
l’absence de ré-infection, même en cas d’immunosuppression puissante, comme
après chimiothérapie ou transplantation.
Les bénéfices hépatiques et
extra-hépatiques sont clairs : disparition de l’asthénie dans deux tiers
des cas si pré-existante, normalisation de l’hypertransaminasémie, disparition
des adénopathies du pédicule cœliaque et des manifestations extra-hépatiques
(cutanées, articulaires, neurologiques, rénales) de vascularite
cryoglobulinémique [10]. La RVP permet à la fibrose hépatique de se remodeler
en l’absence de comorbidité hépatique (surpoids, surconsommation d’alcool) et la meilleure illustration en est la réduction
significative de la mortalité hépatique surtout en cas de cirrhose
pré-existante (quasi-disparition des complications non carcinomateuses de la
cirrhose et réduction significative de l’incidence du carcinome
hépatocellulaire ou de sa récidive) en cas de guérison virologique [11].
Remodelage et régénération hépatique permettent d’espérer en cas de RVP une
réversibilité, histologiquement prouvée, de la cirrhose qui s’accompagne d’une
disparition complète des évènements hépatiques [12].
De larges cohortes de mono-infectés VHC
virémiques ou non virémiques [13] ou co-infectés VIH/VHC ayant une RVP ou non
[14] ont montré une réduction des mortalités globales, hépatique et
extra-hépatique (cardio-vasculaire, cérébro-vasculaire ou par cancer
extra-hépatique) en cas de guérison.
Historique
des traitements
Ces deux dernières décennies, le
traitement du virus de l’hépatite C a évolué avec un taux de RVP qui a été
multiplié par 10. Depuis 1997, une injection sous-cutanée hebdomadaire
d’interféron pégylé associée à la ribavirine augmentait l’efficacité
thérapeutique et permettait de guérir l’infection de 45 %, 85 %, 70 %, 65 % des
sujets infectés respectivement par un génotype 1 , 2, 3, et 4. Avec
cependant de nombreux effets secondaires liés à l’interféron (syndrome
pseudo-grippal, troubles neuro-cognitifs, immunostimulation de situations
pré-existantes asymptomatiques –tuberculose, sarcoïdose, dysthyroïdie, diabète,
hypoplasie médullaire…) ou à la ribavirine (éruptions cutanées, prurit, toux, sécheresse
cutanéo-muqueuse, anémie…), d’autant plus fréquents que le traitement était
prolongé de 24 (génotypes 2 et 3) à 48 (génotypes 1, 4, 5) voire 72 semaines
(génotypes 1 avec réponse virologique lente).
La meilleure connaissance des mécanismes
d’entrée ou de relargage du VHC au cours des années 2000 et la caractérisation
des protéines virales impliquées dans la réplication du VHC [15, 16] ont permis
le développement d’antiviraux spécifiques du virus de l’hépatite C [17].
Des inhibiteurs de protéase, et
notamment le Télaprévir et le Boceprévir, ont été les premiers mis sur le
marché en France en 2011, permettant, en combinaison avec l’Interféron et la
ribavirine d’obtenir une fréquence plus élevée de guérison virologique (75 %
chez les sujets infectés par un génotype 1 naïfs de traitement antérieur, 85%
chez les patients précédemment rechuteurs, environ 50% chez les répondeurs
partiels et seulement 30% chez les « répondeurs nuls » à un précédent
traitement par interféron pégylé et ribavirine) avec une réduction de 48 à 24
semaines de la durée du traitement chez la moitié des patients [18-23]. La
limite principale de ces traitements était celle des effets secondaires, qui
s’ajoutaient à ceux liés au traitement classique : effets cutanés pour le
Télaprévir avec des rashs sévères dans 5 à 10 % des cas [24] et anémie pour le
Télaprévir ou le Bocéprevir [25]. Ces deux antiviraux oraux ont constitué la
première étape de la révolution thérapeutique et restait le traitement de
référence des infections liées au génotypes 1 (1a et 1b principalement) en
2013, indispensable notamment chez les patients ayant une cirrhose, une fibrose
extensive ou une fibrose intermédiaire mais des co-morbidités hépatiques
(surconsommation d’alcool, surpoids) qui favorisent une progression rapide de
la fibrose. Les progrès sont tellement rapides que ces trithérapies ne sont
déjà plus recommandées.
La vraie révolution est le développement
de stratégies thérapeutiques combinant des antiviraux directs s’affranchissant
de la combinaison avec l’Interféron Pegylé et ses effets secondaires propres,
voire de la ribavirine [26]. Ces multithérapies orales ont l’avantage d’être
mieux tolérées, d’autoriser une prise moindre de comprimés et une réduction de la durée des traitements de
24 à 12 semaines. Surtout, ces combinaisons orales permettent d’espérer plus de
90% de guérison chez des patients jamais traités mais aussi chez des patients
en échec de traitements antérieurs incluant même les échecs à la trithérapie de
1ère génération, par inhibiteurs de protéase, Interféron pégylé et
ribavirine.
Les différentes classes thérapeutiques
disponibles sont les inhibiteurs de la protéase NS3/4A (siméprévir,
paritaprévir…), les inhibiteur de NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir…)
et les inhibiteurs de la polymérase NS5B (sofosbuvir, dasabuvir…).
On ne peut aujourd’hui résumer
l’ensemble des essais en cours et leur efficacité, mais ces multithérapies
orales de 12 à 24 semaines permettront à moyen terme de guérir tous les
patients car : 1. elles ont une activité pangénotypique ; 2. il n’y a
pas de résistance croisée entre les différentes classes d’antiviraux directs et
3. de nouvelles molécules (troisième génération) voire de nouvelles cibles
(inhibiteurs d’entrée, inhibiteurs du relargage) sont en développement.
En pratique, les recommandations
concernant la prise en charge de l’hépatite C évoluent actuellement très
rapidement. L’actualisation des recommandations françaises (AFEF) et
européennes (EASL) est consultable sur leurs sites internet (www.afef.asso.fr et www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines). En 2015, le
traitement est pris en charge pour les patients avec une fibrose au moins
F2 sévère ou, quelque soit le stade de fibrose, avec une co-infection VIH, une
cryoglobulinémie mixte (II ou III) systémique et symptomatique ou un lymphome B
associé au VHC.
Le choix des molécules utilisées et la
durée de traitement dépendent du génotype, du stade de fibrose, de l’échec à
des traitements antérieurs et des interactions médicamenteuses avec les
traitements habituels du patient (les interactions médicamenteuses peuvent être
consultées sur hep-druginteractions.org).
Le profil de tolérance des nouvelles
combinaisons orales de traitement de l’hépatite C est très bon et le taux de
RVS est supérieur à 90%. En cas d’échec virologique, le génotypage des
résistances du virus peut être réalisé puis un nouveau traitement par une autre
combinaison peut être débuté.
Après guérison, les patients
initialement F3 ou F4 ou avec des comorbidités hépatiques (syndrome
métabolique, consommation d’alcool à risque) doivent continuer à avoir un
dépistage du CHC semestriel.
Il faut noter que guérir de l’hépatite C
ne confère pas d’immunité protectrice. Une réinfection est possible si les
facteurs de risques de contamination persistent (poursuite de l’utilisation de
drogues intraveineuses, homosexuels masculins co-infectés par le VIH avec
pratiques sexuelles à risque [27]). Chez ces patients à risque, la charge
virale du VHC doit être régulièrement dosée.
Effets à long terme du traitement de
l'hépatite virale C.
L'amélioration histologique est observée
chez 94 % des patients guéris et une normalisation histologique dans 62 % des
cas [28]. Un éventuel effet antifibrosant de l’interféron utilisé dans le
traitement des hépatites était suggéré [28-30] mais ne peut être attendu avec
les antiviraux directs. Le concept de la réversibilité des cirrhoses,
contredisant le dogme historique de l'irréversibilité, est aujourd’hui admis
(quelle que soit l’étiologie de la cirrhose) puisqu'il est décrit une réversion
de la cirrhose histologiquement prouvée chez 10 à 30 % des patients traités,
principalement répondeurs virologiques à long terme et tous ayant une cirrhose
de bon groupe (Child A). L'arrêt durable de la multiplication virale permet en
effet de réduire puis d'annuler l'activité nécrotico-inflammatoire de
l'hépatopathie et à moyen terme d'espérer une régression de la fibrose,
caractéristique des capacités régénératives du foie. La présence de
co-morbidités hépatiques (syndrome métabolique et alcoolisation chronique)
limite la capacité de réversibilité : elle devront être contrôlées.
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Perspectives vaccinales contre l’hépatite C
Philippe ROINGEARD*
Le
virus de l’hépatite C induit des maladies chroniques du foie allant jusqu’à la
cirrhose et le cancer. De nouvelles molécules antivirales sont désormais
disponibles pour éliminer l’infection par ce virus. Cependant, ces médicaments
sont très couteux, et beaucoup de personnes contaminées par le virus ignorent
qu’elles sont infectées, jusqu’à ce que la maladie se déclare. A ce stade ces
molécules sont moins efficaces car si elles permettent d’éliminer le virus
elles ne permettent pas toujours de restaurer les fonctions hépatiques. Il
reste donc très important de mettre au point un vaccin contre le virus de
l’hépatite C, d’autant que l’OMS estime que près de 4 millions de nouvelles
infections surviennent chaque année dans le monde. A la différence, il existe
un vaccin très efficace contre le virus de l’hépatite B, qui a fait reculer à
l’échelle mondiale l’incidence du cancer du foie induit par ce virus. Ce
constat a récemment conduit à l’idée de mettre au point un vaccin bivalent qui
ressemble en de nombreux points au vaccin contre l’hépatite B, mais qui
présenterait l’avantage de protéger aussi contre le virus de l’hépatite C. Ce
vaccin induit une réponse équivalente à celle induite par un vaccin commercial
contre l’hépatite B, renforçant l’idée qu’il puisse potentiellement se
substituer aux vaccins actuellement commercialisés. De plus, ce vaccin aurait
l’avantage de pouvoir être produit selon les mêmes procédures établies pour le
vaccin contre l’hépatite B, réduisant ainsi les délais et coûts de son
développement industriel. A terme, ce vaccin pourrait sensiblement renforcer la
prévention contre les maladies du foie induites par les virus.
* INSERM U 966, Université François Rabelais et
CHRU de Tours, 10 bld Tonnellé, 37032 Tours. E-mail :
roingeard@med.univ-tours.fr
L’auteur
déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec le contenu de cet
article.
INTRODUCTION
Des progrès majeurs ont été réalisés dans les traitements contre le
virus de l’hépatite C (VHC), avec la mise au point d’antiviraux à action
directe très efficaces [1].
Récemment, les médias ont très largement relayé la mise au point de ces
nouvelles molécules, tout en mettant en avant que ces traitements sont très
coûteux et vont peser de manière très importante sur les dépenses de santé. De
fait, ces nouveaux traitements ne permettront sans doute pas de traiter les 170
millions de personnes chroniquement infectées par le VHC à l’échelle mondiale [2]. On peut
espérer que des génériques et/ou des accords avec les industriels vont faire
progressivement baisser les coûts de ces molécules. Cependant, les personnes chroniquement
infectées par le VHC ignorent le plus souvent qu’elles sont porteuses du virus.
Elles ne sont donc pas prises en charge médicalement et sont par ailleurs
susceptibles de transmettre le virus à des sujets sains.
Si l’infection par le VHC n’est pas détectée lors d’un examen de
médecine préventive, la maladie ne se révèle que plusieurs années après
l’infection, bien souvent sous la forme d’une hépatite chronique active ayant
induit des lésions hépatiques. A ce stade, les traitements anti-viraux sont
beaucoup moins efficaces, l’élimination du virus ne permettant pas toujours
d’enrayer le développement d’une cirrhose et d’un cancer du foie [3]. Le coût d’un
dépistage de ces infections et de leur traitement, même avec des molécules dont
les prix auront sensiblement baissé, sera considérable. Par ailleurs, l’OMS
estime que près de 4 millions de nouvelles infections par le VHC surviennent
tous les ans dans le monde. Ce problème de santé publique n’est pas confiné aux
pays en développement, puisque le CDC estime que près de 180 00 nouvelles
infections ont lieu tous les ans aux USA, soit une toutes les trente minutes [4]. Pour toutes
ces raisons, la mise au point d’un vaccin prophylactique contre le VHC est un
enjeu majeur. Un tel vaccin représente le meilleur espoir de pouvoir contrôler
l’épidémie à l’échelle mondiale, ainsi qu’une opportunité de diminuer
considérablement les dépenses de santé liées aux traitements des infections
chroniques par le VHC.
LES DIFFÉRENTES STRATÉGIES
VACCINALES
Deux grands types de vaccins ont été proposés [5] : ceux basés
sur l’induction d’une réponse humorale dirigée contre les protéines d’enveloppe
du virus, E1 et E2, et destinée à neutraliser l’entrée du virus dans sa cellule
hôte ; et ceux visant à induire une réponse cellulaire contre les
protéines non-structurales du virus, destinée à éliminer les cellules
infectées. Ces deux types de vaccin sont complémentaires et pourraient être
associés pour obtenir une stratégie vaccinale optimale. Lorsqu’ils ont été
testés chez des chimpanzés, le seul modèle animal infectable par le VHC, ces
vaccins ont donné des résultats encourageants, bien que ne protégeant pas
complétement de l’infection [5].
Cependant, si dans certains cas ils n’empêchaient pas l’infection, ils
pouvaient au moins induire une diminution de la virémie et de l’agression hépatique,
et surtout enrayer la mise en place d’une infection chronique par le VHC. Le
concept d’un vaccin basé sur les protéines d’enveloppe E1 et E2 du VHC établi
par l’équipe du Dr Michael Houghton à Novartis semblait particulièrement
prometteur. Testé dans un essai de phase I, ce vaccin s’est avéré capable
d’induire une bonne réponse humorale chez l’homme, permettant de neutraliser
plusieurs génotypes du VHC in vitro [6]. Les
difficultés du développement industriel d’un tel vaccin sont toutefois liées au
fait que ces protéines d’enveloppe E1 et E2 du VHC sont très difficiles à
produire et à purifier pour réaliser un vaccin disponible à grande échelle. En
effet, le domaine transmembranaire de ces protéines induit leur rétention dans
les compartiments cellulaires et il est très difficile de les extraire de ces
compartiments. Leur purification ne peut se faire sans présence de nombreux
contaminants cellulaires. Des équipes ont tenté de produire ces protéines en
supprimant leur domaine transmembranaire mais elle perdent alors leur
conformation et une grande partie de leur immunogénicité [7].
LE CONCEPT D’UN VACCIN BIVALENT
HÉPATITE B – HÉPATITE C
A la différence, il existe un vaccin très efficace contre le virus de
l’hépatite B (VHB), car la protéine d’enveloppe de ce virus est capable à elle
seule de former des petites particules sous-virales non-infectieuses, qui
constituent le principe du vaccin contre l’hépatite B (Figure 1). Récemment, il
a été mis au point des protéines chimères entre les enveloppes du VHB et du VHC
qui elles aussi ont la propriété de s’auto-assembler en particules vaccinales [8]. Ces particules
ressemblent à celles du vaccin contre le VHB et ont l’avantage de contenir la
totalité des protéines d’enveloppe du VHC (Figure 2), permettant de résoudre
les problèmes de production et de purification des protéines d’enveloppe du VHC
évoqués ci-dessus. Il a été montré que ces particules chimères peuvent induire
en modèle animal (souris, lapins) des anticorps qui neutralisent in vitro différents génotypes du VHC [8, 9].
Bien que les particules chimères contenaient une enveloppe de VHC de
génotypes 1a, tous les génotypes testés étaient neutralisés, même si la
neutralisation était plus efficace pour les génotypes 1a et 1b, comparés aux
génotypes 2a et 3a, plus distants génétiquement. Par ailleurs, les particules
vaccinales induisent une réponse équivalente à celle induite par un vaccin
commercial contre l’hépatite B. Ceci renforce l’idée que de telles particules
vaccinales pourraient se substituer au vaccin actuel contre l’hépatite B, avec
l’immense avantage de pouvoir aussi protéger contre le VHC, pour lequel il
n’existe pas de vaccin. Ces particules ont aussi l’avantage de pouvoir être
produites comme celles du vaccin contre le VHB, réduisant les délais et coûts
de mise au point industrielle d’un tel vaccin. Enfin, ce vaccin pourrait être
un vaccin « bivalent », protégeant à la fois contre le VHB et le VHC,
qui sont tous les deux transmis par exposition à du sang contaminé.
Plus récemment encore, il a été montré qu’une immunisation préalable
avec le vaccin contre l’hépatite B ne gêne pas l’induction des anticorps
anti-HCV par les particules chimères d’enveloppe VHB-VHC [10]. Ce résultat
est important car de nombreux pays ont adoptés la vaccination contre l’hépatite
B dès la naissance. De fait, ce vaccin bivalent pourrait être utilisé soit en
première intention pour induire une immunité contre les deux virus, soit en
rappel de vaccination hépatite B pour restimuler la réponse immunitaire contre
le VHB et induire une immunité protectrice contre le VHC [10]. Dans la
continuité de ces travaux, il sera pertinent de développer la production, sur
le même principe, de particules chimères portant l’enveloppe de VHC de
différents génotypes (notamment les génotypes 1b, 3a et 4a qui sont les plus
courants), avec l’idée que l’immunisation avec un mélange de particules
pourrait augmenter la réponse cross-neutralisante inter-génotypes.
CONCLUSION
Pour des raisons éthiques, le modèle du chimpanzé ne peut plus être utilisé
pour tester l’efficacité de vaccins contre les hépatites virales. Ces résultats
prometteurs obtenus en modèle de petit animal devront maintenant être confirmés
par des essais d’immunisation chez l’homme, car ils indiquent que la mise au
point d’un vaccin bivalent qui protégerait de l’infection par ces deux agents
majeurs des hépatites virales humaines représente une éventualité crédible.
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