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ACADÉMIE NATIONALE DE
MÉDECINE
Rapport, 26 juin 2012
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LES ADJUVANTS VACCINAUX
Pierre Bégué, Marc Girard, Hervé
Bazin, Jean-François Bach.
Commission
VII (maladies infectieuses et médecine tropicale)
Les adjuvants restent indispensables à la plupart des
vaccins,
notamment les plus purifiés, ainsi qu’en toute probabilité aux vaccins du
futur. Leur rôle est de stimuler les mécanismes de l’immunité innée afin
d’activer les cellules qui produisent la réponse immunitaire adaptative.
L’aluminium présent dans les adjuvants vaccinaux est sous une forme
particulière répondant à des normes physico-chimiques très précises. Des
recommandations officielles (OMS, FDA) ont fixé, à partir de
l’expérimentation animale, des valeurs sécuritaires pour l’aluminium
alimentaire : le taux minimal de risque ou MRL
(minimal risk level ) a été fixé à 1
mg/Kg/jour. Les vaccins du calendrier vaccinal contiennent une dose
d’aluminium réglementaire inférieure à 0,85
mg/dose.
Un travail expérimental, utilisant de
l’aluminium marqué, a montré que la quantité d’aluminium apportée par les
vaccins injectés aux nourrissons dans le cadre du calendrier vaccinal demeure
très inférieure à la dose de sécurité minimale définie pour
l’alimentation. Même si de très faibles quantités d’aluminium se retrouvent
dans le tissu cérébral, la relation lointaine entre aluminium et maladie
d’Alzheimer fait débat depuis des décennies sans qu’aucune preuve n’ait pu
être apportée. En particulier, chez les hémodialysés décédés
d’encéphalopathie et chez l’animal d’expérience à qui on a injecté de
l’aluminium, les lésions cérébrales ne sont pas celles de la maladie
d’Alzheimer. Dans la myofasciite à macrophages, les troubles cognitifs
publiés ne correspondent pas non plus à ceux de la maladie d’Alzheimer. Aucune preuve de toxicité neurologique imputable
à l’aluminium de l’alimentation ou des vaccins n’a pu encore être fournie à
ce jour.
Les adjuvants non aluminiques nouveaux
et/ou en cours d’investigation ne sont pas destinés à remplacer les sels
d’aluminium, mais à permettre d’élaborer des vaccins nouveaux contre des
maladies telles que le paludisme, l’infection à VIH, la tuberculose ou
certains cancers. Les différents adjuvants ne sont pas interchangeables et
demeurent spécifiques de tel ou tel vaccin. Pour ce qui concerne le phosphate
de calcium, qu’on a proposé pour remplacer l’aluminium, les études
d’efficacité ont donné des résultats variables, voire contradictoires. Le
débat reste donc ouvert et des travaux supplémentaires seraient souhaitables.
Si la recherche s’orientait vers le remplacement de l’aluminium dans les
vaccins, la substitution ne pourrait se
faire qu’après de longs et nombreux essais, contrôles, et études cliniques
qui nécessiteraient plusieurs années (environ 5 à 10 ans).
L‘analyse détaillée des conditions
nécessaires à la provocation d’une maladie auto-immune n’apporte aucune
preuve à ce jour permettant d’incriminer les vaccins ou les adjuvants. Tout moratoire portant sur la
non-utilisation des adjuvants aluminiques rendrait impossible, sans pourtant
aucun argument probant, la majorité des vaccinations. La résurgence des
maladies prévenues par ces vaccins entraînerait par contre, et de façon
certaine, une morbidité très
supérieure à celle, hypothétique, des maladies auto-immunes ou
neurologiques imputées à la vaccination.
Introduction
Les adjuvants vaccinaux sont
indispensables à l’efficacité de très nombreux vaccins. Les plus utilisés
sont les sels d’aluminium, mais depuis quelques années de nombreux adjuvants
nouveaux ont été développés. L’Académie nationale
de médecine a porté sa réflexion sur ce sujet, car les adjuvants vaccinaux
sont devenus une préoccupation pour le public et les médias, notamment depuis
la campagne de vaccination contre la grippe H1N1 en 2009, avec des craintes et
des questions sur leur nature et leur utilité.
Dans le même temps, un débat s’est
installé dans les médias autour de l’aluminium et, en particulier, de
l’aluminium des adjuvants vaccinaux. Il est né, en partie, des travaux sur la
myofasciite à macrophages (MFM) et de l’hypothèse de son association
éventuelle à des troubles neurologiques ou cognitifs. Le rôle éventuel que
jouerait l’aluminium vaccinal dans le développement de troubles neurologiques dégénératifs ou de maladies auto-immunes est
à la source d’interrogations, qui ont très récemment conduit un groupe de
députés de l’Assemblée nationale à réclamer un moratoire sur les vaccins
contenant de l’aluminium. Enfin, la place des nouveaux adjuvants et leur
capacité à remplacer les adjuvants aluminiques méritent aussi des
éclaircissements.
1.
Les
adjuvants vaccinaux sont-ils nécessaires, en particulier ceux comportant de
l’aluminium ?
2.
Que
sait-on actuellement du cheminement de l’aluminium vaccinal dans l’organisme
humain ?
3.
Existe-t-il
des preuves établies d’une possibilité de toxicité neurologique de
l’aluminium vaccinal ?
4.
Quels
sont les nouveaux adjuvants vaccinaux, leur utilité, leur toxicité
éventuelle ?
5. L’auto-immunité due aux adjuvants
est-elle une menace réelle ?
De la nécessité des adjuvants vaccinaux
Historique
Aucun des premiers vaccins: vaccine,
premiers vaccins pastoriens, rage, ne nécessitait d’additif supplémentaire
pour exercer leur activité car ils étaient à base de corps entiers de virus
ou de bactéries. C’est avec la production des sérums antitétanique et
antidiphtérique chez le cheval que l’on constata
l’insuffisance de la réponse immunitaire aux injections
d’ anatoxines, très purifiées, et que la notion d’adjuvant se fit jour. A la
suite de nombreuses observations sur la production du sérum antidiphtérique Gaston Ramon avait conclu en 1925
que la production d’antitoxines par les chevaux, en cours d’immunisation,
était meilleure lorsque l’on générait des
abcès ou des réactions inflammatoires chez l’animal. Il se tourna alors vers des substances diverses, appelées
adjuvants, qui amélioraient fortement la réponse en anticorps si elles étaient injectées en même temps que
l’antigène [1]. En 1926, Glenny. et coll
découvrirent les propriétés adjuvantes des sels d’aluminium: l’addition
d’alun de potassium à l’anatoxine diphtérique augmentait considérablement
les titres en antitoxines des sérums d’animaux inoculés avec ce produit par
comparaison avec le même inoculum sans alun [2]. Les essais chez
l’homme eurent lieu peu après avec le même résultat.
Mode
d’action des adjuvants
Les vaccins ont pour but d’induire
chez un hôte, sans lui nuire, les réactions immunes protectrices qu’il
développe normalement en réponse à une attaque par un agent pathogène. Tout
vaccin est constitué d’une partie antigénique spécifique de l’agent
pathogène, cible fondamentale du vaccin, qui provoque une réponse des
lymphocytes T (réponse cytotoxique) et B (anticorps) spécifique et la
production de cellules mémoire. L’ensemble constitue la réponse d’immunité adaptative. Mais, pour être
efficace, le vaccin doit d’abord stimuler les mécanismes de l’immunité innée qui ont pour rôle
d’activer les cellules qui produisent la réponse immune acquise adaptative : c’est le but des adjuvants.
Sans « adjuvant », de nombreuses
molécules étrangères au soi sont peu ou pas immunogènes. L’obtention d’un
anticorps spécifique après l’inoculation d’un antigène à un organisme
vertébré, nécessite un adjuvant pour améliorer la réponse immune. C’est
même une « obligation » absolue, et non pas seulement une « aide », pour obtenir
des anticorps contre un peptide ou contre un haptène. Pour induire une
réponse immune efficace, le vaccin doit donc stimuler le système de
l’immunité innée par un premier signal, indispensable pour obtenir la
réponse du système d’immunité adaptative [3](cf ci-dessous).
Chez l’homme, pendant longtemps, les
immunologistes se sont essentiellement intéressés aux réponses immunitaires
humorales (anticorps) obtenues avec des vaccins adjuvés aux sels d’aluminium,
qui étaient alors les seuls adjuvants autorisés par les autorités en charge
de la mise sur le marché des vaccins. En revanche, les réponses d’immunité
cellulaire n’ont été que peu étudiées, au moins jusque dans les années
1960, du fait de l’ ignorance de leurs caractéristiques[4].
On sait aujourd’hui que les sels
d’aluminium induisent de bonnes réponses d’immunité humorale (lymphocytes B
et lymphocytes Th2 CD4 ). En revanche, ils induisent peu ou pas de réponses
d’immunité cellulaires (lymphocytes Th1 CD8 cytotoxiques). Les progrès
obtenus dans l’induction des réponses cellulaires sont en grande partie dus à
la mise au point de nouveaux adjuvants, qui ont permis de moduler les réponses
immunes et d’obtenir de meilleures réponses cellulaires .
Tolérance des adjuvants vaccinaux
Les différentes critiques et
hypothèses concernant la tolérance des adjuvants vaccinaux portent sur deux
questions principales :La mauvaise tolérance de l’aluminium à qui l’on prête
un rôle majeur dans la myofasciite à
macrophages et dans des maladies neurologiques ; et, pour tous les
adjuvants, leur implication hypothétique dans des maladies auto-immunes.
Tolérance
des adjuvants aluminiques
Les effets immuno-allergiques locaux
Les granulomes ou les « pseudo-abcès
» au point d’injection vaccinale sont bien connus, ils sont plus fréquents
avec les injections sous-cutanées qu’intramusculaires. Ce sont des nodules de
taille variable pouvant persister plusieurs semaines ou mois. Ils sont
interprétés comme une réaction à corps étranger plutôt qu’une allergie à
l’aluminium. Il existe aussi des réactions très importantes à type de
tuméfactions étendues, pseudo-phlegmonneuses, mais bénignes, peut- être
liées à la production d’IgE sous l’influence de l’aluminium [46].
La myofasciite à macrophages.
En 1998 une équipe de chercheurs
français a décrit la myofasciite à macrophages (MFM) caractérisée par une
lésion inflammatoire localisée au seul point d’injection où l’on retrouve
des cristaux d’aluminium [47]. Des études
microscopiques et des microanalyses ont mis en évidence des cristaux
d’aluminium de façon très localisée au niveau des macrophages de la lésion
mais jamais à distance ou dans d’autres tissus. Des macrophages recrutés dans
le muscle, phagocytent l’hydroxyde d’aluminium et peuvent persister sur le site
de vaccination pendant plusieurs mois, voire plusieurs années [48, 49, 50].
Cette lésion microscopique siège
toujours dans la région d’une vaccination antérieure, donc au niveau du
muscle deltoïde gauche qui est de loin en France le muscle le plus souvent
prélevé pour une biopsie musculaire en cas de maladies ou de doléances à
composante musculaire. En revanche, dans les pays anglo-saxons, le biceps est
le muscle le plus fréquemment biopsié.
Ces chercheurs ont relié cette
lésion locale particulière à un syndrome comportant fatigue chronique,
douleurs musculaires et arthralgies. Ils l’ont imputé à l’aluminium de
l’adjuvant vaccinal. Le rôle de l’aluminium dans
la myofasciite à macrophages a été examiné par le Comité consultatif pour
la sécurité des vaccins de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Il a
conclu « à un lien de causalité probable » entre l’hydroxyde d’aluminium des
vaccins et la lésion histologique de myofasciite à macrophages (OMS 1999).
Mais, les données disponibles alors ne permettaient
pas de conclure sur l’association éventuelle entre la lésion histologique et
des signes cliniques généraux spécifiques. Une étude conduite plus
tard avec l’AFSSAPS, en 2004, a conclu à l’absence de relation entre ces
signes systémiques et la lésion histologique [51]. Cette lésion apparaît
donc comme une trace de l’injection de vaccin : c’est un tatouage vaccinal
[52]. L’étude de Verdier chez le singe [50] a retrouvé le même type de
lésion macrophagique au point d’injection pour les deux adjuvants hydroxyde
d’aluminium et phosphate d’aluminium. La lésion peut se prolonger durant de
nombreux mois. Il n’y a pas d’autre lésion de ce type sur les biopsies faites
à distance du point d’injection vaccinale. Cependant, il faut expliquer
pourquoi les cas de MFM publiés demeurent rares au regard de l’utilisation
très étendue des adjuvants aluminiques. Ils sont plus fréquents en France
car ils s’observent essentiellement chez des adultes qui ont connu la
vaccination massive contre l’hépatite B pendant les années 1995-1997. On a
avancé l’hypothèse d’une susceptibilité génétique chez des sujets porteurs
du groupe HLA DRB1- 01, fréquent dans l’arthrite rhumatoïde [53].
Accompagnant cette entité musculaire purement anatomo-pathologique, des
neurologues ont décrit chez la plupart des patients présentant une MFM une
dysfonction cognitive qui semble stable avec le temps, caractérisée par un
syndrome dysexécutif, des troubles de la mémoire visuelle, un syndrome de
dysconnection inter-hémisphérique, mais cette étude a été réalisée sans
groupe témoin (sujets normaux du même âge) [54,55]. L’imagerie cérébrale
ne permet pas, pour sa part, de confirmer une perturbation cognitive
éventuelle.
Neuro-toxicité de l’aluminium
Elle est surtout connue et redoutée
depuis la constatation d’encéphalopathies chez des insuffisants rénaux
hémodialysés et chez des personnes travaillant dans l’industrie de l’aluminium.
En outre, depuis de nombreuses années on étudie aussi la relation possible
entre l’aluminium et des maladies neurologiques chroniques, en particulier la
maladie d’Alzheimer. L’eau de boisson a été suspectée dans certaines
régions mais les études publiées ne sont pas probantes, d’après l’analyse
des publications faites lors de l’expertise collective par l’Institut de la
veille sanitaire, l’Afssa et l’Afssaps [10].
On sait depuis les années 1920 que le
caractère neurotoxique de l’aluminium se traduit par l’apparition de troubles
de la mémoire. De nombreuses publications ont concerné le rôle éventuel de
l’aluminium en tant que facteur aggravant, voire responsable, d’autres maladies
« neurodégénératives » du système nerveux : sclérose latérale
amyotrophique, démence et maladie de Parkinson (île de Guam), syndrome de la
guerre du Golfe, en particulier. Le(s) mécanisme(s) de la maladie d’Alzheimer
reste(nt) inconnu(s). Le caractère neurotoxique de l’aluminium et son potentiel
à induire des troubles de la mémoire et éventuellement des déficiences
cognitives plus larges, ont pu faire suspecter son rôle dans la maladie
d’Alzheimer. Des discussions comparables à l’égard d’autres métaux (cuivre,
zinc) existent de façon récurrente. En 1980 l’équipe de Wisniewski montra
que l’aluminium injecté dans le cortex du cerveau du lapin induisait des
lésions de type dégénérescence neurofibrillaire, comparables à celles que
l’on observe dans la maladie d’Alzheimer[55]. Néanmoins, il a été prouvé,
par la suite, que ces lésions étaient non spécifiques, car non Tau positives [56]. Dans le cerveau
de patients décédés d’encéphalopathie liée à l’hémodialyse (donc
d’évolution chronique), il n’a pas été observé non plus de lésions
caractéristiques d’une maladie d’Alzheimer, ni plaques séniles, ni
dégénérescences neuro-fibrillaires. Des constatations identiques ont été
faites sur des souris transgéniques dont les gènes étaient modifiés de
façon à provoquer l’apparition de plaques séniles et de dégénérescences
neuro-fibrillaires identiques à celles de la maladie d’Alzheimer ; il n’a pas
été observé de différences entre les souris consommant de l’eau chargée en
aluminium et les témoins consommant de l’eau ionisée [57]. Il a été
constaté, à plusieurs reprises, que chez l’animal, la consommation d’eau de
boisson à à forte teneur en aluminium, de
façon chronique et précoce (avant la mise bas), entraînait des
concentrations élevées d’aluminium dans les hippocampes et des anomalies
électrophysiologiques correspondant à des perturbations des mécanismes de
transmission pré- et post-synaptique chez les nouveau-nés sans pourtant qu’on
observe de lésions microscopiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
On a aussi proposé des traitements
chélateurs pour éliminer l’aluminium, modalité thérapeutique qui n’a pas
obtenu de résultats convaincants chez des patients atteints de maladie
d’Alzheimer. En conclusion, il existe un consensus pour considérer l’aluminium
comme un produit neurotoxique de façon aiguê, lors d’une forte ingestion et en cas de consommation chronique à des
dosages élevés. En cas de neurotoxicité confirmée, les troubles
cognitifs, en particulier de la mémoire, restent stables lors de l’arrêt de
l’intoxication.
Neurotoxicité des adjuvants aluminiques
L’équipe de chercheurs français
étudiant la MFM a rapporté en 2009 et 2011, sur de courtes séries, des
troubles des fonctions cognitives chez les malades ayant une MFM, l’hypothèse
invoquée étant celle d’une atteinte neurologique en partie due à l’aluminium
[54,55].
D’autres auteurs invoquent aussi la fragilité des nourrissons et des jeunes enfants qui reçoivent une quantité d’aluminium importante du fait des nombreuses vaccinations à cet âge [58]. On a évoqué, à l’appui de cette hypothèse, une possible toxicité neurologique de l’aluminium des solutés de nutrition parentérale chez les nouveaux-nés. Cependant le mode de diffusion des sels d’aluminium perfusés par voie IV est très différent de celui qui s’opère au cours de l’absorption de l’hydroxyde d’aluminium des adjuvants [59]. Le rôle hypothétique des adjuvants aluminiques dans l’étiologie de l’autisme a aussi été évoqué, mais sans aucune preuve [60]. Les mêmes équipes redoutent surtout des complications neuro-dégénératives lointaines, telles que la maladie d’Alzheimer [61]. Sur ce point, et comme exposé plus haut, l’expérimentation animale montre une présence d’aluminium bien plus faible dans le cerveau que dans les autres organes [15] et que la quantité d’aluminium introduite par une vaccination dans l’organisme reste très faible au regard des autres sources quotidiennes et l’élimination est très importante et prolongée dans le tissu interstitiel [5,15]. Mais la présence de ce métal dans le cerveau pourrait jouer un rôle, comme celle d’autres métaux, dans le changement de conformation de la bêta-amyloïde impliquée dans la pathogénie de la maladie d’Alzheimer. A ce jour cette hypothèse demeure controversée et rien ne démontre le rôle éventuel de l’aluminium [62]. Par ailleurs, force est de reconnaître que les rares injections intra-musculaires de petites doses d’aluminium vaccinal ne pourraient être tout au plus responsables que de troubles cognitifs inconstants, mal systématisés et ne correspondant ni par leur caractéristiques cliniques, ni par leur évolution, à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer.
D’autres auteurs invoquent aussi la fragilité des nourrissons et des jeunes enfants qui reçoivent une quantité d’aluminium importante du fait des nombreuses vaccinations à cet âge [58]. On a évoqué, à l’appui de cette hypothèse, une possible toxicité neurologique de l’aluminium des solutés de nutrition parentérale chez les nouveaux-nés. Cependant le mode de diffusion des sels d’aluminium perfusés par voie IV est très différent de celui qui s’opère au cours de l’absorption de l’hydroxyde d’aluminium des adjuvants [59]. Le rôle hypothétique des adjuvants aluminiques dans l’étiologie de l’autisme a aussi été évoqué, mais sans aucune preuve [60]. Les mêmes équipes redoutent surtout des complications neuro-dégénératives lointaines, telles que la maladie d’Alzheimer [61]. Sur ce point, et comme exposé plus haut, l’expérimentation animale montre une présence d’aluminium bien plus faible dans le cerveau que dans les autres organes [15] et que la quantité d’aluminium introduite par une vaccination dans l’organisme reste très faible au regard des autres sources quotidiennes et l’élimination est très importante et prolongée dans le tissu interstitiel [5,15]. Mais la présence de ce métal dans le cerveau pourrait jouer un rôle, comme celle d’autres métaux, dans le changement de conformation de la bêta-amyloïde impliquée dans la pathogénie de la maladie d’Alzheimer. A ce jour cette hypothèse demeure controversée et rien ne démontre le rôle éventuel de l’aluminium [62]. Par ailleurs, force est de reconnaître que les rares injections intra-musculaires de petites doses d’aluminium vaccinal ne pourraient être tout au plus responsables que de troubles cognitifs inconstants, mal systématisés et ne correspondant ni par leur caractéristiques cliniques, ni par leur évolution, à ceux observés dans la maladie d’Alzheimer.
Tolérance des adjuvants non aluminiques
La question de la sécurité des
adjuvants non aluminiques a été posée à plusieurs reprises, surtout lors de
la campagne de vaccination mondiale contre la souche pandémique A (H1N1) 2009.
Il convient de rappeler que tous les vaccins avec adjuvants sont soumis à des
tests de toxicité rigoureux et répétés sur l’animal, y compris des tests de
génotoxicité et tératogénicité, avant d’être étudiés chez l’homme en
Phase I, II, et III. Les vaccins A(H1N1) 2009 adjuvés avec des émulsions huile
dans l’eau à base de squalène (MF59
multiples études d’innocuité dans le monde entier au sein de cohortes d’enfants, d’adolescents, d’adultes, de femmes enceintes ou de personnes âgées. On a pu vérifier par ailleurs leur sécurité au cours des campagnes de vaccination de l’année 2009-2010. Depuis 1997, plus de 22 millions de doses de vaccin antigrippal adjuvé au MF59 ont été administrées dans le monde sans problème de sécurité. D’une manière générale, aucun effet secondaire grave n’a été relaté jusqu’ici avec les adjuvants huile dans l’eau et seuls des effets d’intensité faible à modérée, du type douleur, rougeur, induration au point d’inoculation, ou maux de tête et fièvre passagère, ont été notés. Aucune recrudescence du syndrome de Guillain-Barré n’a été observée avec les divers vaccins Influenza pandémiques adjuvés [63,64]. Les cas de narcolepsie recueillis à cette époque sont analysés plus loin.
multiples études d’innocuité dans le monde entier au sein de cohortes d’enfants, d’adolescents, d’adultes, de femmes enceintes ou de personnes âgées. On a pu vérifier par ailleurs leur sécurité au cours des campagnes de vaccination de l’année 2009-2010. Depuis 1997, plus de 22 millions de doses de vaccin antigrippal adjuvé au MF59 ont été administrées dans le monde sans problème de sécurité. D’une manière générale, aucun effet secondaire grave n’a été relaté jusqu’ici avec les adjuvants huile dans l’eau et seuls des effets d’intensité faible à modérée, du type douleur, rougeur, induration au point d’inoculation, ou maux de tête et fièvre passagère, ont été notés. Aucune recrudescence du syndrome de Guillain-Barré n’a été observée avec les divers vaccins Influenza pandémiques adjuvés [63,64]. Les cas de narcolepsie recueillis à cette époque sont analysés plus loin.
Adjuvants et maladies auto-immunes
La survenue d’une maladie auto-immune
est parfois considérée comme un effet secondaire potentiel des vaccins et,
plus particulièrement, des adjuvants qu’ils contiennent. Il est vrai, sur un
plan théorique, que l’injection d’un adjuvant pourrait induire une
auto-immunité. Cependant, l’apparition d’une maladie auto-immune après une
vaccination n’a jamais été formellement démontrée et aucun des faits sur
lesquels repose cette inquiétude ne résiste à une analyse approfondie. ) ont
fait l’objet de
Peut-on induire une maladie auto-immune par
l’administration conjointe d’un antigène et d’un adjuvant ?
On sait, depuis plus de cinquante ans,
que l’injection d’auto-antigènes, molécules constituantes des divers organes,
en présence de certains adjuvants, peut
induire une authentique maladie auto-immune contre l’organe contenant
l’antigène en question. C’est ainsi que l’on peut induire une
encéphalomyélite allergique expérimentale avec la protéine basique de la
myéline, une thyroïdite avec la thyroglobuline, une myasthénie avec le
récepteur de l’acétylcholine ou une arthrite avec le collagène. Tous les
adjuvants ne permettent pas l’induction de telles maladies. L’adjuvant le plus
couramment utilisé dans ces modèles expérimentaux développés dans
plusieurs espèces, en particulier la souris, le rat et le singe, est l’adjuvant complet de Freund qui est à
base de mycobactéries tuées. La maladie auto- immune peut ressembler à la
maladie humaine concernée à la différence près que, dans la majorité des
cas, elle guérit spontanément en quelques semaines, probablement en raison
d’une réaction d’immunorégulation active. Il ne s’est jamais révélé
possible, en dépit de nombreuses tentatives, d’induire une maladie auto-immune
expérimentale avec certains antigènes et plus généralement contre certains
organes. C’est, en particulier, le cas du pancréas endocrine contre lequel une
auto-immunisation expérimentale, contre l’insuline ou des extraits de
pancréas, n’a jamais abouti à l’apparition d’un diabète insulino-dépendant.
A la réserve près de la nature de
l’adjuvant, il y a donc en théorie la possibilité qu’un vaccin induise une
maladie auto-immune si l’adjuvant vient au contact d’un auto-antigène d’organe
ou d’une molécule qui lui ressemble sur le plan stuctural (mimétisme
moléculaire).
Plusieurs remarques essentielles s’imposent:
Plusieurs remarques essentielles s’imposent:
· les maladies auto-immunes
expérimentales ne surviennent que chez certains animaux présentant une
susceptibilité génétique particulière,
· une deuxième injection de
l’auto-antigène (en quelque sorte un rappel vaccinal) n’induit pas de rechute
de la maladie probablement en raison des phénomènes d’immunorégulation
cités plus haut,
·
la
survenue de la maladie auto-immune nécessite l’utilisation de doses très significatives
d’auto-antigène, de loin supérieures à celles des antigènes dans les
vaccins, surtout si l’on considère que l’antigène du vaccin ne peut agir que
par réaction croisée,
·
l’utilisation
isolée d’adjuvants sans auto-antigène n’induit pas de maladies auto- immunes
ce qui aurait pu être concevable (mais n’a jamais été observé) dans la
mesure où les antigènes des muscles ou
de la peau, au contact desquels l’adjuvant est placé, auraient pu engendrer
une réaction auto-immune anti-muscles ou anti-peau. La seule exception à
cette règle mais qui n’a rien à voir avec les adjuvants utilisés dans les
vaccins chez l’homme est l’adjuvant complet de Freund dont l’injection
répétée peut induire une arthrite inflammatoire. C’est une situation bien
différente de celle des vaccins utilisés chez l’homme ou l’animal car les
mycobactéries de l’adjuvant de Freund contiennent de grandes quantités de protéines de choc thermique à
l’origine de l’arthrite,
·
de
façon inattendue l’administration isolée, chez la souris, d’adjuvants
agissant par la stimulation des récepteurs TLR non seulement n’induit pas de
maladies auto-immunes mais peut prévenir la survenue d’une maladie auto-immune
spontanée comme le diabète insulinodépendant de la souris NOD.
En conclusion, on peut certes expérimentalement induire
une maladie auto-immune par l’administration délibérée d’un auto-antigène
en présence d’un adjuvant puissant. Encore faut-il que la quantité
d’auto-antigènes (ou de molécules présentant un mimétisme structural avec
un auto-antigène) soit suffisante.
Approches méthodologiques pour retenir la responsabilité
d’un adjuvant
Avant d’affirmer qu’un adjuvant peut
induire une maladie auto-immune, il faut réunir plusieurs critères.
a)
une relation chronologique doit être
établie entre l’administration du vaccin et la survenue de la maladie avec un
délai raisonnable entre les deux événements : quelques semaines à quelques
mois si on se réfère aux modèles expérimentaux ou plus généralement à la
cinétique des réponses immunitaires ;
b)
des analyses épidémiologiques démontrant
que cette relation n’est pas la conséquence d’une simple coïncidence. Il est
prévisible qu’en vaccinant un très grand nombre d’individus on observera chez
certains d’entre eux l’apparition d’une maladie auto- immune comme cela est le
cas dans une population non vaccinée ;
c) la
recherche d’une explication physiopathologique plausible plus précisément
immunologique, est souhaitable, mais elle n’est pas indispensable si les
arguments épidémiologiques sont démonstratifs.
Dans la pratique, selon les
recommandations du Comité de Sécurité des Vaccins de l’Organisation Mondiale
de la Santé, la démarche implique, à la réception d’une alerte signalant
l’apparition de manifestations cliniques pouvant relever d’une maladie
auto-immune après une vaccination, de valider les données cliniques, de
rechercher activement des données de confirmation, et de mettre en place des
études épidémiologiques comparant une population vaccinée à une population
témoin non vaccinée, idéalement de façon prospective à grande échelle
comme cela est réalisé pour les nouveaux vaccins, éventuellement de façon
rétrospective avec tous les biais que cela peut comporter.
Situations incriminées
Vaccin contre l’hépatite B et sclérose en plaques
Il a été rapporté, dans les années
90, que des cas de sclérose en plaques avaient été observés après
vaccination contre l’hépatite B en France, à l’issue d’une importante
campagne de vaccination qui avait concerné plusieurs millions d’enfants et
surtout de jeunes adultes. La question fut posée de savoir si ces cas de
sclérose en plaques n’étaient pas la conséquence de la vaccination. Pour
soutenir cette possibilité, certains avaient fait la remarque qu’il existe une identité de séquence d’acides aminés
entre la protéine HBs contenue dans le vaccin et la protéine basique de la
myéline, ce qui peut suffire pour induire une encéphalomyélite allergique
expérimentale dans certaines souches de souris en présence de certains
adjuvants. En fait, l’homologie de séquence ne porte que sur sept acides aminés ce qui n’est
vraisemblablement pas suffisant.Très rapidement, l’attention se concentra sur la
validité épidémiologique des données présentées, au-delà de l’émoi
compréhensible suscité par ces affirmations largement reprises dans la presse
française (à quelques très rares exceptions près la controverse fut
limitée à notre pays). Deux articles majeurs portant sur des centaines de
sujets furent publiés dans le New
England Journal of Medicine rapportant des comparaisons avec des groupes de
sujets non vaccinés présentant les mêmes caractéristiques démographiques.
Aucune de ces études n’apporta d’arguments soutenant l’hypothèse d’un lien
entre la vaccination anti-HBs et la sclérose en plaques [65,66]. En 2008 un
article portant sur des enfants concluait de même à l’absence de lien
significatif entre la vaccination contre l’hépatite B et la sclérose en
plaques. L’article suscita néanmoins une controverse car l’étude
rétrospective de sous-groupes, recevant différents vaccins, suggérait la
possibilité d’un lien [66]. L’analyse approfondie de l’ensemble des données
par le Haut Conseil de Santé Publique et par le Comité des Vaccinations du
Ministère de la Santé conduisit à la conclusion qu’il n’y avait pas
d’arguments scientifiques en faveur d’un lien entre la vaccination et la
sclérose en plaques et recommanda de continuer les vaccinations [68,69].
En conclusion, rien ne prouve aujourd’hui que la
vaccination contre l’hépatite B expose au risque de sclérose en plaques.
Prétendre que cette relation est un fait représente une forme de
contre-vérité avec de graves effets délétères. En premier lieu, elle
plonge dans le désarroi des malades atteints de sclérose en plaques et ayant
été vaccinés ou leur famille. En second lieu, elle freine l’extension d’une
vaccination contre une maladie hautement contagieuse représentant un risque
sérieux et donnant lieu à une morbidité et une mortalité significative par
hépatite fulminante, cirrhose ou cancer du foie, et dont il est possible de
modéliser l’augmentation de fréquence sous l’effet de la régression de la vaccination
en France.
Vaccin contre la grippe et syndrome de Guillain-Barré
Il avait été rapporté en 1976-77
que des cas de Guillain-Barré étaient apparus à la suite d’une campagne de
vaccination contre un virus de la grippe aux Etats-Unis, vaccin sans adjuvant.
Le nombre de cas succédant à la vaccination fut comparé à celui observé
dans une population témoin non vaccinée rétrospective. Certes, une
différence significative fut alors observée mais deux arguments jetèrent un
doute sur l’interprétation des résultats.
-En premier lieu, la constitution du
groupe témoin fut contestée ;
-En second lieu, le vaccin utilisé ne contenait pas d’adjuvant, comme c’est le cas pour tous les vaccins contre la grippe utilisés aux Etats-Unis.
-En second lieu, le vaccin utilisé ne contenait pas d’adjuvant, comme c’est le cas pour tous les vaccins contre la grippe utilisés aux Etats-Unis.
En tout état de cause, des études
extensives furent entreprises dans les pays anglo-saxons de façon
prospective pour rechercher un lien
possible entre vaccination contre la grippe et syndrome de Guillain-Barré.
Comme l’indiquent clairement les articles publiés, ce lien ne fut pas
confirmé [70].
Vaccin contre la grippe et narcolepsie
Les autorités réglementaires ont
récemment été alertées par l’apparition de symptômes neurologiques de
narcolepsie survenant à des temps variables après vaccination avec le vaccin
H1N1 2009 Pandemrix chez des enfants et adolescents de 4 à 19 ans. Aucun cas
n’a été signalé chez les enfants de moins de quatre ans ni chez les adultes
(>19ans). Ces effets neurologiques ont surtout été observés en Finlande,
mais plusieurs autres pays européens dont la Suède en ont également fait
état. En France, on a recensé quelque 18 cas de narcolepsie depuis 2009,
survenus essentiellement après vaccination avec le vaccin H1N1 pandémique adjuvé avec du squalène
(Pandemrix ), mais à des temps extrêmement variables après la vaccination.
La narcolepsie est une maladie comportant des troubles du sommeil, des
périodes de somnolence soudaine éventuellement associées à une cataplexie,
c’est-à-dire une perte brutale du tonus musculaire souvent à la suite d’une
émotion. De nombreux arguments militent en faveur d’une origine auto-immune de la maladie en particulier l’association
quasi constante à certains antigènes HLA et la présence d’auto-anticorps
dirigés contre certaines structures cérébrales ainsi que l’effet favorable
dans certains cas des traitements par des immunoglobulines intraveineuses.
Les autorités réglementaires
européennes n’ont pas réussi pour l’instant à tirer une conclusion sur une
éventuelle relation de cause à effet entre la vaccination et l’apparition
d’un épisode de narcolepsie. Il n’existe pas d’études comparatives avec un
groupe témoin dignes de foi. En outre, il est frappant de remarquer que la
grande majorité des cas n’a été observée qu’en Scandinavie. Mais
l’épidémiologie de la maladie est mal connue et la possibilité a été
évoquée par les spécialistes d’éléments endémiques. Cette situation
mérite un suivi attentif.
Syndrome inflammatoire associés aux adjuvants( ASIA)
Un médecin israélien, Y. Shoenfeld,
a récemment décrit un syndrome qu’il a appelé ASIA (Auto-immune and auto-inflammatory syndrome induced by adjuvants)
qui rassemble toute une série d’observations cliniques a priori sans lien, incluant notamment le syndrome de la Guerre du
Golfe, la myofasciite à macrophages et l’auto-immunité qui serait liée à
l’inflammation due au silicone [71].
Aucune preuve scientifique n’a été
apportée sur l’existence de liens entre ces syndromes ou d’autres syndromes
apparentés et l’utilisation d’adjuvants. Le cas de la myofasciite à
macrophages a été discuté plus haut (cf 5.1.2). Quant au silicone, il s’agit
d’un débat très ancien qui n’a jamais été tranché et qui est a priori distinct de l’utilisation d’adjuvants.
S’ajoute, à cet assemblage de données cliniques disparates et sans lien
solide, l’association à des données expérimentales ponctuelles le plus
souvent non validées pour ne pas dire ininterprétables. Au-delà de ce
jugement il faut retenir le souhait que doit partager tout médecin ou
scientifique, de ne pas lancer des idées aussi alarmantes sans fondement. On
pourrait reprendre chacun des très nombreux arguments avancés par Y.
Shoenfeld l’un après l’autre mais cela serait fastidieux et inopérant dans la
mesure où il est très difficile de prouver qu’un mécanisme
physiopathologique proposé n’est pas exact. Mieux vaudrait se pencher sur
chacun des syndromes inflammatoires évoqués et discuter, de façon
approfondie, leur réalité, leur pathogénie et leur lien avec l’utilisation
d’adjuvants. Il conviendrait d’ailleurs de ne pas tous les rassembler sous un
même vocable tant leur mode d’action est différent.
Conclusion.
La survenue d’une maladie auto-immune après
l’administration d’un vaccin a suscité une grande attention depuis plus de
quarante ans, et même depuis plus longtemps si l’on se réfère aux
encéphalites auto-immunes observées après les vaccinations entreprises
contre la rage par Louis Pasteur avec des moelles épinières de lapin infecté
par le virus rabique. Trois cas ont particulièrement défrayé la chronique
médicale et médiatique. Aucun d’entre eux, nous l’avons vu plus haut,
n’emporte la conviction. Cela n’empêche pas pour autant de rester vigilants
sans néanmoins tomber dans l’attitude d’une accusation non fondée dont les
conséquences peuvent être graves. La résurgence de la maladie prévenue par
le vaccin entraîne, de façon certaine, une morbidité très supérieure à
celle hypothétique de la maladie auto-immune imputée. On l’a vu encore
récemment avec l’épidémie de rougeole qui a sévi en Europe ces dernières
années suite au non respect des règles de vaccination des jeunes enfants.
Question 1
Les adjuvants vaccinaux sont-ils nécessaires, en particulier ceux comportant de l’aluminium ?
Les adjuvants vaccinaux sont-ils nécessaires, en particulier ceux comportant de l’aluminium ?
Les adjuvants restent indispensables
à la plupart des vaccins, notamment les plus récents et les plus purifiés et
aussi pour les vaccins du futur. Leur rôle est de stimuler les mécanismes de l’immunité innée afin d’activer les
cellules qui produisent la réponse immune acquise adaptative.
Question 2
Que sait-on actuellement du cheminement de l’aluminium vaccinal dans l’organisme humain ?
Que sait-on actuellement du cheminement de l’aluminium vaccinal dans l’organisme humain ?
L’aluminium présent dans les
adjuvants vaccinaux est sous une forme
particulière répondant à des normes physico-chimiques très précises.
Des recommandations (OMS, FDA) ont permis d’établir des valeurs toxicologiques de référence pour l’aluminium alimentaire, déterminées à partir de
l’expérimentation animale et extrapolées à l’homme : le taux minimal de
risque ou MRL (minimal risk level) est fixé à 1 mg/Kg/jour. Il tient compte
essentiellement du risque de neurotoxicité. Les vaccins du calendrier vaccinal
contiennent une dose d’aluminium réglementaire inférieur à 0,85mg/dose. La
cinétique comparée entre aluminium ingéré et aluminium injecté est bien
étudiée et elle indique que par voie digestive l’aluminium de l’alimentation
courante est très peu absorbé tandis qu’administré par voie sanguine il se
concentre principalement dans l’os, alors que sa présence dans le cerveau est
en très faibles quantités. Un seul travail expérimental, utilisant les
adjuvants marqués, démontre que la quantité d’aluminium importée par les
vaccins injectés aux nourrissons et prévus par le calendrier vaccinal
exposent à un risque très inférieur à la dose de sécurité minimale
actuellement définie pour l’alimentation.
Question 3
Existe-t-il des preuves établies d’une possibilité de toxicité neurologique de l’aluminium vaccinal ?
Même si de très faibles quantités d’aluminium sont présentes dans le tissu cérébral la relation lointaine avec la maladie d’Alzheimer fait débat depuis des décennies, mais sans preuves,
En particulier, chez les patients décédés d’encéphalopathies dues à l’hémodialyse et chez l’animal les lésions cérébrales ne sont pas morphologiquement caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Aucune preuve de toxicité neurologique imputable à l’aluminium de l’alimentation ou des adjuvants n’ayant pu être fournie, il existe un consensus pour considérer l’aluminium comme un produit neurotoxique de façon aiguë, lors d’une forte ingestion et en cas de consommation chronique à des dosages élevés. Dans la Myofasciite à macrophages les troubles cognitifs publiés ne correspondent pas non plus à ceux de la maladie d’ Alzheimer.
Existe-t-il des preuves établies d’une possibilité de toxicité neurologique de l’aluminium vaccinal ?
Même si de très faibles quantités d’aluminium sont présentes dans le tissu cérébral la relation lointaine avec la maladie d’Alzheimer fait débat depuis des décennies, mais sans preuves,
En particulier, chez les patients décédés d’encéphalopathies dues à l’hémodialyse et chez l’animal les lésions cérébrales ne sont pas morphologiquement caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Aucune preuve de toxicité neurologique imputable à l’aluminium de l’alimentation ou des adjuvants n’ayant pu être fournie, il existe un consensus pour considérer l’aluminium comme un produit neurotoxique de façon aiguë, lors d’une forte ingestion et en cas de consommation chronique à des dosages élevés. Dans la Myofasciite à macrophages les troubles cognitifs publiés ne correspondent pas non plus à ceux de la maladie d’ Alzheimer.
Question 4
Quels sont les nouveaux adjuvants vaccinaux, leur utilité,
leur toxicité éventuelle ?
Les adjuvants non aluminiques nouveaux et/ou en cours d’investigation ne sont pas destinés au remplacement des sels d’aluminium, mais à permettre d’élaborer d’autres vaccins contre des maladies telles que le paludisme, l’infection à VIH, la tuberculose ou certains cancers. Les différents adjuvants ne sont pas interchangeables et demeurent spécifiques de tel ou tel vaccin. Pour le phosphate de calcium, parfois revendiqué en remplacement de l’aluminium, les études sont dissociées, voire contradictoires sur son efficacité. Le débat reste donc ouvert et des travaux supplémentaires seraient souhaitables. Si la recherche s’orientait pour remplacer l’aluminium, la substitution ne pourrait être faite qu’après de longs et nombreux essais et contrôles, nécessitant de nombreuses années (environ 5 à 10 ans).
Les adjuvants non aluminiques nouveaux et/ou en cours d’investigation ne sont pas destinés au remplacement des sels d’aluminium, mais à permettre d’élaborer d’autres vaccins contre des maladies telles que le paludisme, l’infection à VIH, la tuberculose ou certains cancers. Les différents adjuvants ne sont pas interchangeables et demeurent spécifiques de tel ou tel vaccin. Pour le phosphate de calcium, parfois revendiqué en remplacement de l’aluminium, les études sont dissociées, voire contradictoires sur son efficacité. Le débat reste donc ouvert et des travaux supplémentaires seraient souhaitables. Si la recherche s’orientait pour remplacer l’aluminium, la substitution ne pourrait être faite qu’après de longs et nombreux essais et contrôles, nécessitant de nombreuses années (environ 5 à 10 ans).
Question 5
L’auto-immunité
due aux adjuvants est-elle une menace réelle ?
Quel que soit l’adjuvant utilisé dans un vaccin, la question de l’auto-immunité sera
toujours soulevée. L’analyse détaillée des conditions nécessaires à la
provocation d’une maladie auto-immune n’apporte aucune preuve à ce jour
permettant d’incriminer les vaccins ou les adjuvants. Un moratoire portant sur
l’utilisation des vaccins contenant un adjuvant aluminique rendrait impossible,
sans aucune preuve, la majorité des vaccinations. La résurgence de la maladie
prévenue par le vaccin entraînerait, de façon certaine, une morbidité très
supérieure à celle, hypothétique, des maladies neurologiques ou auto-immunes
imputées.
Textes de l'ensemble des interventions
Président de l’académie nationale de médecine
Discours de Mme Marisol Touraine, le 2 février 2016
Madame Marisol
Touraine ministre des affaires sociales, de la santé et des droits des
femmes a ouvert la séance thématique consacrée aux vaccinations, le
mardi 2 février. Dans son allocution, elle a clairement indiqué son
désir de mettre en place en 2016 une série d’actions dont on attend une
amélioration de la couverture vaccinale en France.
Accueil de Madame Marisol Touraine, ministre de la santé
Madame la Ministre,
Votre venue en ce jour dans notre
Académie porte un symbole fort et nous honore. L’Académie de médecine
fut instituée en 1820 « pour répondre aux demandes du gouvernement sur
tout ce qui intéresse la santé publique et s’occuper de tous les objets
d’étude et de recherche qui peuvent contribuer aux progrès des
différentes branches de l’art de guérir ». Ces termes qui nous
définissent et qui sont repris dans nos récents statuts de 2013
expliquent l’importance de votre présence aujourd’hui en cette enceinte.
Mais le symbole se renforce encore par le thème de cette séance et
celui de votre action : la vaccination. Vous avez résolument porté cette
question au niveau national et vous voici dans cette académie dont une
des missions historiques est la vaccination. Que de moments importants
se déroulèrent ici, depuis la vaccination antivariolique pratiquée
longtemps en ces lieux jusqu’aux discussions sur le vaccin BCG ou sur la
vaccination antipoliomyélitique, sous cette coupole.
C’est avec un grand intérêt et avec
plaisir, Madame, que mes confrères et moi nous vous accueillons et que
nous sommes à l’écoute de vos propos.
Pierre BéguéPrésident de l’académie nationale de médecine
Et si l'on arrêtait de vacciner! Intervention Pr
François Bricaire
L’hésitation vaccinale: une perspective
psychosociologique Intervention Jocelyn RAUDE*
LES ADJUVANTS VACCINAUX Rapport, 26 juin 2012
Pierre Bégué, Marc Girard, Hervé Bazin,
Jean-François Bach. Commission VII (maladies infectieuses et médecine
tropicale)
PHARMACOVIGILANCE DES VACCINS EN FRANCE
Intervention Jean-Louis MONTASTRUC Chef du service de pharmacologie médicale et
clinique du CHU de Toulouse
Estimation de l’impact épidémiologiquedes niveaux
de couverture vaccinale insuffisants en France Intervention Daniel Lévy-Bruhl Institut de Veille
sanitaire
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