Nora ANSELL-SALLES

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mardi 16 février 2016

La performance sportive est-elle génétique ?


 
La performance sportive est-elle génétique ?
 Pr Gérard DINE
Président de l'Institut Biotechnologique de Troyes    
03.25.71.46.01 / ibt.ims@wanadoo.fr



L’espèce humaine relevant du genre mammifère dispose d’une molécule énergétique unique l’ATP. La production de l’ATP nécessite la présence d’oxygène et de fer. Le fer est indispensable mais il est toxique quand il n’est pas bien régulé dans l’organisme. Il existe donc des dispositifs précis de régulation permettant l’approvisionnement de l’organisme en fer mais évitant une présence non contrôlée dangereuse. Ces mécanismes sont placés sous déterminisme génétique. 

Le gène HFE découvert il y a une vingtaine d’année est associé à 90% des hémochromatoses, maladie génétique la plus fréquentes en Europe entrainant une intoxication de l’organisme humain par le fer.  Au sein de ce gène, seules quelques mutations sont délétères. En revanche, d’autres mutations n’apparaissent pas automatiquement délétères mais sont présentes de manière significative au sein des populations humaines. Leur présence est manifestement associée à une survie améliorée grâce à la régulation optimisée du fer par rapport aux périodes d’insuffisance quand le fer héminique contenu dans la viande n’est pas accessible au plan nutritionnel.

Le gène HFE est impliqué dans la régulation du métabolisme du fer au niveau de l’organisme humain. Le fer est indispensable au transport de l’oxygène grâce à l’hémoglobine contenue dans les globules rouges mais également au fonctionnement des muscles avec la myoglobine. Plusieurs mutations du gène HFE sont responsables de l’hémochromatose génétique. En revanche, d’autres mutations jouent un rôle favorable vis-à-vis du métabolisme énergétique. On a ainsi réussi à identifier un groupe de gènes qui, selon les mutations présentes, est en relation avec une prévalence favorable au niveau du métabolisme énergétique musculaire mais qui est également impliqué dans la survenue de maladies métaboliques liées au fer. 

Ce gène était connu avec ces mutations, mais cette ambivalence d'action entre intérêt du point de vue de la performance musculaire et interaction avec le métabolisme n'avait pas été identifiée à ce jour. La persistance de ces mutations participe à l’adaptation de l’espèce vis-à-vis des disettes énergétiques, en particulier le déficit en protéines d’origine animale. Ces mutations sont relatives à l’évolution humaine dans le cadre géographique et climatique. Plusieurs applications immédiates sont possibles, notamment la mise au point de médicaments permettant de contrôler la régulation du fer quand le métabolisme est perturbé pour des raisons pathologiques ou nutritionnelles.


Une mutation à l'origine d'une hyperabsorption du fer [en cause dans l'hémochromatose] est 2 fois plus fréquente chez les athlètes de très haut niveau que dans le reste de la population
Les données communiquées ont été obtenues à l’issue d’une étude financée par l’IRMES associé à l’INSERM réalisée auprès de populations témoins mais également auprès des équipes internationales françaises d’aviron, de judo, de pétanque, de tir à l’arc et de ski. Le rationnel de ce travail biomédical fait suite à la remarque faite par Gérard DINE au début des années 2000 alors qu’il venait de concevoir le passeport biologique au sein de l’unité de biologie et de physiologie de l’effort de l’Institut Biotechnologique de Troyes (IBT). Gérard DINE avait constaté qu’un certain nombre de sportifs non suspects de dopage présentaient des résultats curieux au niveau des globules rouges et du fer. A plusieurs reprises il est intervenu comme expert vis-à-vis des institutions en charge du dopage comme l’AMA, le CIO, l’UCI et les fédérations internationales d’athlétisme et de ski pour rétablir la vérité à propos de certains sportifs accusés injustement de dopage alors qu’ils étaient simplement porteurs de particularités biologiques innées concernant les globules rouges et le fer. En raison de ces résultats inattendus, l’IRMES a décidé d’étendre le travail à d’autres populations humaines et à d’autres disciplines sportives afin d’explorer ces états biologiques qui jouent un rôle important dans de nombreuses maladies et qui conditionnent la production d’énergie dans l’organisme humain.


Pendant 5 ans, des équipes de l'université Paris-Descartes et de l'Institut biotechnologique de Troyes, ont mené une étude  sur 58 femmes et 112 hommes, membres des équipes de France d'aviron, de judo et de ski de fond, tous médaillés à des championnats européens, mondiaux ou olympiques. Des champions de tir à l'arc et de pétanque ont également été testés. Les résultats de ce travail, publiés par Biochimie, montrent que la prévalence de ces mutations dites de résistance, notamment la mutation H63D, est associée à l’optimisation de la performance chez les champions qui en sont porteurs.


Olivier Hermine, chef de service d'hématologie à l'hôpital Necker, note ainsi que « nous absorbons le fer par le tube digestif, et 10% de ce fer absorbé est ensuite disponible pour l'érythropoïèse, à savoir la fabrication des globules rouges. Ce fer est stocké dans les macrophages et est également disponible pour le muscle, en particulier pour la myoglobine. Il est très important d'avoir des stocks de fer suffisants pour avoir une bonne érythropoïèse et une bonne activité musculaire. Si nous n'absorbons que 10% du fer, c'est parce qu'une hormone, l'hepcidine, en régule l'entrée et le stockage » L'un des gènes régulateurs de la libération d'hepcidine, appelé HFE, est situé sur le bras court du chromosome 6. On connaît 12 mutations de ce gène. Si une personne possède une mutation à la fois sur le chromosome venu du père et sur celui venu de la mère, il risque une accumulation de fer dans ses organes. Or, l'étude a montré que 80% des athlètes de l'étude, pratiquant des disciplines très énergétiques, présentent au moins une mutation de ce gène. Ce qui n'est pas le cas chez les pratiquants du tir à l'arc ou de la pétanque...

Coauteur, Jean-François Toussaint, de l'Irmes (université Paris Descartes), remarque que « ces études génétiques doivent paradoxalement beaucoup aux problèmes de dopage. Par exemple, en 2006, à la veille de l'ouverture des JO, deux athlètes présentaient des résultats d'analyse sanguine laissant penser qu'ils pouvaient s'être dopés. Il a été montré in extremis que ce n'était pas le cas et que leur hématocrite était génétique. D'où ces études qui seront élargies  à d'autres sports. Les chercheurs estiment pour l'instant que les mutations du gène HFE permettent d'augmenter l'absorption du fer, alors que l'effort physique le fait baisser. Le transport d'oxygène est alors plus efficace, la production énergétique plus importante, la récupération après saignement plus rapide et la régénération musculaire facilitée. Ces mutations pourraient modifier favorablement le profil d'autres maladies musculaires.


HFE mutations associated with HIGH LEVEL SPORT performance

Dine G, Hermine O, Genty V, Escolano S, Fumagalli G, Tafflet M, Van Lierde F, El Helou N, Rousseaux-Blanchi MP, Palierne C, Frey A, Lapostolle JC, Cervetti JP, Jouven X, Toussaint JF


Background

Iron is essential to erythropoiesis and muscular metabolism. High levels sport is associated with a lower iron biodisponibility due to malabsorption, sequestration, or loss excess (sweat, microhemorrhage, hemolysis) that may impair athlete performance. Recently, the increase of hepcidin synthesis during sport training has been shown to lower iron bioavailability. Strong experimental evidence suggests that hemochromatosis associated to HFE mutation is due to a decrease in hepcidin production. Therefore, HFE mutations may counterbalance the decrease of iron avaibility and as such may improve performance in high level athletes.



Aim

To assess HFE mutations frequency in elite athletes and its impact on sport performance.



Methods

We performed a prevalence study of HFE gene mutations in sportsmen of four top level French teams, practicing aerobic (Group 1, n=95 : nordic ski, rowing), anaerobic (Group 2, n=34 : judo), and non energetic (Group 3, n=41 : petanque), compared to control subjects, matched by geographic origin, age, and gender (n=219). High level performance can be assessed through the titles and podiums collected during international competitions (continental or world championships and olympic games). In group 1, we compared athletes, who reached the three best places (international podium group: IPG, n=17) to those who did not succeed to reach this level (no international podium group, NPG, n=60).

According to the Necker hospital Ethics committee, sport and control subjects have been screened for 18 haemochromatosis linked gene mutation. Test strip containing allele-specific oligonucleotide probes immobilized are realized according to haemochromatosis strip assay kit protocol (Haemochromatosis StripAssay Atm, Vienna Lab Diagnostics GmbH). We used logistic regressions to test the relative frequency of the mutations in athletes compared to the control group, and expressed as odds-ratio.



Results

Among HFE mutations, H63D was found in 106 cases (27.0%), C282Y in 28 cases (7.2%), S65C in 11 cases (2.8%) and H63H in 1 case only (0.3%). Among them, 92% were heterozygotic. In energetic sports, the frequency of any mutation was superior to the control (Group 1 : OR1=1.97, p=0.008, Group 2 : OR2=3.85, p=0.003). In contrast, a non significant difference was found in the non energetic Group 3: OR3=1.12, p=NS). In the international podium group, the frequency of any mutation was even larger : among Group 1 athletes, the HFE mutation frequency was 13.3 higher in the subgroup with international titles as compared to the NPG (p=0.0001). The higher frequency of HFE mutations was found in both genders, with a tendency toward higher OR in women (OR1: 3.33 vs 1.37, OR2: 3.92 vs 2.51, ORIPG=17.3 vs 12.6, for women and men respectively).



Conclusion

This study demonstrates that HFE frequency is significantly larger in French athletes of high energetic sports and strongly correlated with international top performance.

During evolution, these genotypes altering a major protein of iron, red cell and muscle metabolism may have been selected, in the heterozygotic form, due to their large impact on phenotypes ie. energy performance under extreme physiological constraint. Genetic studies in high level sport might reveal such associations.



HFE mutations associated with high level sport performance - G.Dine, O.Hermine, V.Genty, S.Escolano, G.Fumagalli, M.Tafflet, F. Van Lierde, N. El Helou, M.Rousseaux-Blanchi, C.Palierne, A.Frey, J.Lapostolle, J.Cervetti, X. Jouven, JF.Toussaint - Haematologica, 2011, 96, 2,229

Communication prononcée le samedi 11 juin à Londres (Congrès EHA 2011)

 
 Présentation et vote du rapport « le Burn Out » par Jean-Pierre Olié (membre de l'Académie de
médecine)

« La route du fer »
Organisatrice : Catherine BUFFET


Introduction par Catherine BUFFET (membre correspondante de l'Académie de médecine)
Cette séance est dédiée à des pathologies liées au fer, dont le métabolisme est caractérisé par une régulation
fine permettant d’assurer les besoins vitaux tout en évitant une accumulation excessive dans les tissus. Sont
abordées les connaissances les plus nouvelles sur ces maladies en particulier l’identification de nouvelles
voies moléculaires et de nouveaux gènes.


Communications
Les hémochromatoses, un monde en pleine mutation par Pierre BRISSOT (Centre de référence des
surcharges en fer génétiques rares, Inserm-UMR 991, Service des Maladies du Foie, CHU Pontchaillou,
Rennes. pierre.brissot@univ-rennes1.fr)


Les avancées considérables dans la compréhension du métabolisme du fer ainsi que dans les domaines
biochimiques, génétiques et d’imagerie de la surcharge en fer font qu’aujourd’hui : i) Il convient de parler
d’hémochromatoses (HC) au pluriel, le cadre nosologique de ces surcharges génétiques en fer englobant
non seulement l’HC « classique », de loin la plus fréquente et liée au gène HFE, mais aussi les HC non liées
à ce gène. Ces dernières comprennent essentiellement le groupe des HC juvéniles et l’HC par déficit en
ferroportine. Ii) Le diagnostic de ces maladies peut se faire de manière totalement non invasive, basé sur la
clinique, l’imagerie et la génétique. Iii) Le traitement, qui reste pour la majorité de ces affections assuré par
les saignées, devrait, pour nombre d’entre elles, pouvoir bénéficier d’une approche innovante, la
supplémentation en hepcidine.


Hyperferritinémie métabolique : une entité fréquente et anxiogène, source de conduites inadaptées par
Yves DEUGNIER (Service des maladies du foie, CHU Pontchaillou, Rennes. Membre correspondant de
l'Académie de médecine yves.deugnier@univ-rennes1.fr)


Une hyperferritinémie modérée est fréquente au cours du syndrome métabolique. Lorsqu’elle excède 500
μg/l, elle témoigne en règle d’un réel excès de fer décrit sous le terme d’hépatosidérose dysmétabolique
(HSD), laquelle touche essentiellement l’homme d’âge mur. Le diagnostic d’HSD passe par la
démonstration de l’excès hépatique de fer par la biopsie ou l’IRM. L’excès de fer n’est pas uniquement
hépatique mais concerne également la rate et le tissu viscéral adipeux. Le fer adipeux semble jouer un rôle
important dans le maintien et l’aggravation de l’insulino-résistance mais la preuve n’est pas faite de
l’efficacité à court terme des saignées sur les paramètres du métabolisme du glucose et de l’insuline. Une
prise en charge hygiéno-diététique vigoureuse et prolongée demeure, à ce jour, la seule mesure indiscutable
dans l’HSD.


Anémies microcytaires hypochromes héréditaires par Hervé PUY (Centre Français des Porphyries, INSERM
U1149, Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine.
herve.puy@bch.aphp.fr)


Les formes fréquentes d’anémies microcytaires sont souvent due à des anomalies de synthèse de globine.
Dans cette revue, nous décrivons d’autres formes génétiques beaucoup plus rares qui impliquent des gènes
du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, de la biosynthèse des clusters Fer-souffre et de la synthèse
de protéines mitochondriales. Au sein de ces formes rares, les plus fréquentes sont les anémies
sidéroblastiques non syndromiques et les anémies de type IRIDA (iron-refractory iron deficiency anemia).
Pour les anémies sidéroblastiques, il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies défini par la présence de
sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse des patients. Les anémies de type IRIDA sont des anémie
microcytaire associées à une concentration anormalement élevée de l’hepcidine sérique avec une absorption
du fer anormale caractérisée par une absence de réponse au fer oral et une réponse au fer intra veineux. Les
nouvelles techniques de séquençage devraient aider à l’identification des gènes impliquées dans les formes
d’anémies rares encore inexpliquées.