Nouvelles données sur les douleurs

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE

SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ENVIRONNEMENTALE

Séance dédiée

Mercredi 28 septembre 2016 à 14 h 00

Salle des Actes - Faculté de Pharmacie de Paris - 4 avenue de l’Observatoire, Paris 6

LES DOULEURS

 nouvelles données physiologiques, pharmacologiques et cliniques

Introduction : « Douleurs, nouvelles données physiologiques, pharmacologiques et cliniques »  par Jean FÉGER, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

Les diverses formes de douleur représentent un véritable enjeu de santé publique. Parmi celles-ci, les douleurs chroniques d’origine inflammatoire, viscérales, induites par des chimiothérapies ou encore neuropathiques, concerneraient 15 à 25 % de la population, entrainant un coût socio-économique élevé de par son impact sur la qualité de vie et les recours au système de soins qu’elle induit. Cette séance est un hommage à Jean-Marie BESSON, membre associé de l'Académie de Pharmacie. Lui et son équipe ont apporté des contributions majeures dans le domaine des douleurs chroniques en allant de la réalisation de modèles animaux jusqu’à l’emploi raisonné de la morphine pour leur soulagement.

« Jean-Marie BESSON, une vie de recherche et d’action contre la douleur » par Bernard ROQUES, membre associé de l’Académie nationale de Pharmacie

« Intérêt d’une recherche translationnelle inverse en pharmacologie de la douleur » par
Alain ESCHALIER, Professeur de Pharmacologie à la Faculté de Médecine, CHU de Clermont-Ferrand, Ex- Directeur de l’UMR INSERM 1107 Neuro-Dol, Président de l’Institut Analgesia.

La recherche fondamentale sur la douleur a permis, depuis les dernières décennies, de proposer de nouveaux concepts à la fois physiologiques et physiopathologiques, associés à des données neurobiochimiques permettant d’éclairer les mécanismes de régulation de la nociception ou de dysfonctionnement pathologique. Mais, le gap entre ces acquis et l’innovation pharmacologique n’a fait que s’amplifier. En effet, les antalgiques de référence utilisés aujourd’hui sont des médicaments anciens, issus, pour l’essentiel, de l’empirisme clinique sans que les nouveaux concepts ne permettent de concevoir des médicaments antalgiques originaux d’utilisation courante. Ce constat ne doit pas faire négliger l’apport de la recherche fondamentale à laquelle le Dr. Besson et son équipe ont beaucoup participé apportant de nouveaux concepts dont la première découverte d’un effet spinal de la morphine qui a ouvert la porte à l’analgésie péridurale. Pour autant, le manque de retombées de la recherche fondamentale en termes d’innovation médicamenteuse doit interroger sur la stratégie à appliquer. Nous proposons de développer, à côté de la recherche fondamentale toujours nécessaire à la compréhension des mécanismes du vivant, la recherche translationnelle inverse dont la caractéristique est de s’inspirer de la clinique pour alimenter la recherche fondamentale. Ce lien fort est susceptible d’améliorer la dimension applicative des recherches et, en l’occurrence, l’innovation pharmacologique. Plusieurs stratégies peuvent être mises en œuvre : analyser le mécanismes des effets bénéfiques ou indésirables des antalgiques actifs en clinique pour identifier des cibles cliniquement pertinentes pour la conception de nouveaux composés ; concevoir des modèles d’études fondés sur une analogie étiologique et séméiologique avec la clinique afin de réaliser des travaux physiopathologiques dont la « relevance » clinique sera meilleure tout en utilisant des méthodes comparables à celles utilisables chez l’homme ; avoir recours à l’animal patient et pas seulement à l’animal modèle. 

Nous présenterons les travaux que nous avons effectués 1) pour comprendre le mécanisme d’action du paracétamol, mécanisme complexe qui ouvre la porte à des concepts pharmacologiques nouveaux ; 2) pour analyser les mécanismes mis en jeu dans les effets bénéfique et indésirables de la morphine, travaux qui aboutissent à la proposition d’une molécule originale assurant un effet antalgique comparable à celui de la morphine sans ses effets indésirables; 3) pour montrer que le recours à des modèles animaux étiologiquement proches de la clinique humaine peut permettre d’émettre des hypothèses physiopathologiques source de repositionnement de médicaments commercialisés pour d’autres indications. Ces exemples illustrent l’intérêt que nous portons à la stratégie de recherche translationnelle inverse dont la pertinence dépendra des démonstrations cliniques que nous menons ou programmons.

« Mécanismes de régulation centrale de la douleur : sur la voie tracée par Jean-Marie BESSON » par Luis VILLANUEVA, Directeur de Recherches au CNRS, Centre de psychiatrie et neurosciences, U894 INSERM, Université Paris-Descartes

Jean-Marie BESSON a participé directement à des révolutions conceptuelles qui ont modifié en profondeur notre compréhension des mécanismes de la douleur. Les travaux de son laboratoire sur les systèmes de régulation centrale de la douleur ont rendu obsolète le vieux débat entre les écoles dites « spécifistes » et          « non-spécifistes ». Les premiers défendaient l’existence de nocicepteurs périphériques et de circuits ascendants labellisés, activés seulement par des stimuli nociceptifs, lesquels provoqueraient de manière inéluctable la sensation douloureuse. Pour les seconds, la perception de la douleur dépendait non seulement de la stimulation nociceptive mais également de la mise en jeu de puissants mécanismes de régulation centrale. L’étude de l’architecture fonctionnelle des réseaux impliqués dans la régulation centrale montre comment certains états de douleur chronique peuvent ne pas mettre en jeu des nocicepteurs. L’activité des systèmes de régulation centrale de la douleur est sous l’influence de nombreux facteurs environnementaux et leurs dysfonctionnements déterminent la grande variabilité des douleurs chroniques ressenties par des patients présentant des lésions équivalentes. Dans des situations de comorbidité douleur/stress, les systèmes de régulation centrale provoquent des douleurs dites "dysfonctionnelles", qui se produisent en absence de lésion organique apparente comme celles associées à la fibromyalgie, au syndrome de l'intestin irritable ou encore aux céphalées chroniques quotidiennes. L’étude de ces mécanismes de régulation centrale devrait permettre de mieux cibler les outils thérapeutiques visant à prévenir l’émergence des dysfonctionnements cérébraux à l’origine de douleurs chroniques.

« Canaux ioniques et douleur » par Michel LAZDUNSKI, Professeur à l’Université de Nice Sophia-Antipolis, membre de l’Académie des Sciences

Les canaux ioniques jouent un rôle central dans les processus douloureux. Ils sont par ailleurs les cibles directes ou indirectes de très nombreux médicaments existants. Ils sont au centre d’une variété de pathologies génétiques. Cet exposé portera principalement sur les mécanismes de perception de la douleur par les nocicepteurs et sur la description des propriétés de la pharmacologie de ces canaux ioniques qui convertissent les stimulations mécaniques, les stimulations chaudes et froides, les stimulations « acides » en signal électrique douloureux. Il montrera comment ces canaux sont régulés dans les situations d’inflammation et dans les situations de douleurs neuropathiques. Il examinera la possibilité éventuelle de créer des médicaments à partir de ces connaissances scientifiques encore relativement nouvelles.

Discussion générale