Cannabis thérapeutique : en matière de pharmacovigilance et d'addictovigilance s'impose

L’Académie nationale de médecine ne peut rester insensible aux espoirs suscités chez les patients souffrant de sclérose en plaques par la publicité faite autour d'effets remarquables attribués au Sativex. Cette association de deux principes actifs du chanvre indien/cannabis -  le tétrahydrocannabinol (THC) et le cannabidiol (CBD) -  agit sur des symptômes qui, insuffisamment soulagés par les médicaments disponibles, altèrent gravement la qualité de vie. Toutefois l’Académie met en garde ces patients et les médecins prescripteurs contre les effets adverses avérés du THC, notamment au plan psychique.

 

En effet, l'Académie rappelle qu'en ce qui concerne l’état des connaissances relatives au  cannabis et à  ses constituants, aucun progrès significatif dans le domaine de leurs intérêts thérapeutiques allégués n’est apparu récemment, alors que les connaissances de leurs effets adverses se sont précisées et multipliées.  L’évolution de la législation en faveur de leur inscription comme agents thérapeutiques ne  semble  pas  justifiée pour des raisons pharmaco-thérapeutiques.

 

Non seulement les bénéfices potentiels du THC sont tous modestes, sans exception, mais on dispose de vrais médicaments plus efficaces pour chacun des bénéfices attendus. En revanche, les risques que fait courir le  tétrahydrocannabinol / THC sont très nombreux, souvent graves et incompatibles avec un usage thérapeutique. Toutefois, on peut s'étonner, sur le plan pharmacologique, de voir associés le THC, dans une proportion mal justifiée, et le CBD, au mécanisme d’action incertain, afin d’amoindrir les méfaits du THC.

 

L'Académie précise que, sollicitée pour avis par la Direction Générale de la Santé, le 7 janvier 2013, elle s'était prononcée contre le projet  du décret, néanmoins adopté le 5 juin dernier, ouvrant la possibilité d'une commercialisation en France de médicaments dérivés du cannabis ; son opposition était justifiée  par les raisons suivantes :

 

- Ce décret ne fait aucune distinction entre les très nombreux cannabinoïdes que recèlent, en  proportions très différentes, les diverses variétés de cannabis. Les médicaments modernes évitent justement les extraits de plantes leur préférant un de leurs principes actifs, à condition qu’il présente une supériorité par rapport aux médicaments existants. Le plus documenté, le plus abondant, et le plus puissant des  cannabinoïdes est, de très loin, le tétrahydrocannabinol,(THC). Or, il s’agit d’un agent toxicomanogène, générateur d’une dépendance psychique et physique.

 

- La pharmacocinétique très singulière du  THC est liée à son stockage intense et très durable dans les lipides de l’organisme, en particulier cérébraux, ce qui rend son utilisation complexe parce que ses effets sont prolongés, difficiles à prévoir d’un sujet à un autre,  et qu’ils favorisent  le développement d’une dépendance.

 

-Une dépendance physique  est avérée, quand bien même le syndrome de sevrage n’est pas bruyant, eu égard à la persistance très longue du THC dans l’organisme. Après l’arrêt total d’une consommation régulière de cannabis/THC, il faut attendre près de 8 semaines pour ne plus retrouver de dérivés cannabinoïdes dans les urines du consommateur, ce qui est  une situation  exceptionnelle pour un médicament.

 

- La simultanéité des activités multiples et imbriquées du THC est incompatible avec une logique thérapeutique qui s’efforce de viser un effet unique. L’effet analgésique recherché est de puissance moyenne, nettement inférieure à celle des analgésiques opiacés et opioïdes actuellement disponibles. Il est en outre de longue durée, ce qui facilite le développement d’une tolérance ainsi que d’une addiction, incitant à accroître la dose, inconvénient que n’ont pas les analgésiques les plus récents, sélectionnés pour leurs effets  de courte durée, afin éviter le développement d’une tolérance et d’une toxicomanie.

 

-Des interactions médicamenteuses nombreuses et gênantes.  Le THC potentialise les effets de l’alcool, des benzodiazépines et d’autres sédatifs et/ou hypnotiques, y compris le reliquat matinal de certains de ces derniers. Il est incompatible avec la conduite automobile, qu’il soit administré isolément ou plus encore en association aux agents précédents.

 

- Des effets indésirables graves et créant des situations à risque. Ses relations avec le développement de troubles anxieux et dépressifs, lors d’un usage semi-chronique et plus encore chronique, sont désormais établies et mieux comprises. Son usage chronique aboutit à une diminution marquée des capacités intellectuelles. En effet, la durée prolongée de l'action du THC favorise à court et à long terme le développement de troubles cognitifs. Enfin, il ne faut pas oublier sa responsabilité dans le développement d’un type agressif de cancers du testicule,  la diminution de la testostéronémie qui perturbe la libido, ses effets immunodépresseurs et  cardio-vasculaires, et son implication dans la gestation, avec des risques d'anomalies pour l’enfant à naître.

 

L'Académie de médecine rappelle que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) qui vient d'être accordée au Sativex ne constitue nullement une légalisation du cannabis thérapeutique en France. Utiliser la plante dans des préparations magistrales, tout comme fumer la plante (marijuana) pour soulager des douleurs restent interdits.

 

Enfin, l'Académie met en garde contre les risques de détournement d'usage du Sativex, malgré les nombreux garde-fous imposés par l’autorisation de mise sur le marché en matière d'indications et de conditions de prescription. En effet, si le cannabis en spray ne devrait pas intéresser les fumeurs de joints, on peut craindre la multiplication de prescriptions hors AMM à divers usages comme sevrer les toxicomanes,  atténuer les nausées des malades traités par  chimiothérapie, rendre l’appétit aux malades atteints de SIDA, toutes indications largement plébiscitées dans l'opinion, mais dont il convient de rappeler qu'elles ne sont pas  étayées par des études cliniques  indiscutables.

 

La MGEFI dans la presse

 

Titre : Les enjeux lors des rapprochements dans le secteur de l'Assurance et de la Protection Sociale

RISKASSUR du 28 octobre 2013

Titre : Colloque Protection Sociale - MGEFI - 4 novembre 2013

www.capgeris.com du 29 octobre 2013

Titre : Nomination : Antoine Catinchi devient directeur général adjoint d'Istya

www.riskassur-hebdo.com  du 29 octobre 2013

Titre : Antoine Catinchi, nommé directeur général adjoint du groupe Istya

www.newsassurancespro.com du 29 octobre 2013

Titre : L'Argus de l'Assurance Antoine Catinchi rejoint le groupe Istya

www.argusdelassurance.com du 30 octobre 2013

Titre : Les femmes, les hommes et les affaires

CORRESPONDANCE ECONOMIQUE  du 30 octobre 2013

Titre : L'Argus de l'Assurance - Antoine Catinchi rejoint le groupe Istya

ARGUS ASSURANCE NEWSLETTER du 30 octobre 2013

 Titre : Nominations

L'AGEFI ED.7 H du 31 octobre 2013

Titre : Istya

EXECUTIVES du 1er novembre 2013

Titre : Antoine Catinchi, nommé directeur général adjoint du groupe Istya

RISKASSUR du 1er novembre 2013

Titre : Antoine Catinchi, nommé directeur général adjoint du groupe Istya

RISKASSUR du 31 octobre 2013

Titre : Les décideurs

LE FIGARO ECONOMIE du 1er novembre 2013

Titre : Médicaments, pharmacovigilance : où sont les limites

DERNIERES NOUVELLES D'ALSACE du 03 novembre 2013

Titre : Les mesures du PLF et PLFSS 2014 font craindre une démutualisation de la complémentaire santé (Colloque Miroir social)

Dépêche AEF du 4 novembre 2013

 

Titre : Médicaments, pharmacovigilance : où sont les limites ?

www.dna.fr du 5 novembre 2013

Plan d’actions sur les contraceptifs oraux combinés : point de situation à juin 2013

Dans le cadre de son plan d’actions sur les contraceptifs oraux combinés (COC), l’ANSM publie une nouvelle mise à jour des données sur l’évolution de l’utilisation de ces contraceptifs en France. La tendance observée se poursuit fin mai, avec une baisse de 43 % des prescriptions des COC de 3^ème et de 4^ème génération et une hausse de 34 % des COC de 2^ème génération. La part des prescriptions de COC de 1^ère et de 2^ème génération par rapport à celles des COC de 3^ème et de 4^ème génération est actuellement de 73 % et de- 27 %.

Par ailleurs, les résultats de l’étude réalisée par la Caisse nationale de l’assurance maladie (Cnamts) en lien avec l’ANSM sur les risques des différentes générations de COC et portant sur plus de 4 millions de femmes, sont rendus publics. Ils confirment l’existence d’un doublement du risque d’embolie pulmonaire avec des COC de 3^ème génération par rapport à celui des 2^ème génération et apportent des données supplémentaires sur l’effet du dosage d’estrogène.

 

Le cinquième état des lieux de l’ANSM sur l’évolution des prescriptions des COC en France, qui porte désormais sur 6 mois (de décembre 2012 à mai 2013), confirme la poursuite des tendances observées. En mai 2013, la baisse des ventes des COC de 3^ème et de 4^ème génération par rapport à mai 2012 est de 43 % et, dans le même temps, les ventes de COC de 1^ère et de 2^ème génération augmentent de 34 %. La proportion des COC de 1^ère et de 2^ème génération est actuellement de 73 % (contre 52 % un an plus tôt). La vente de COC de 2^ème  génération avec une teneur en estrogènes de 20 μg d'éthinylestradiol a augmenté de plus de 90 % sur la période décembre 2012-mai 2013 par rapport à la même période de l’année précédente.

 

Les ventes des  autres contraceptifs estroprogestatifs non oraux (les anneaux vaginaux notamment) affichent une baisse de l’ordre de 11 %. Inversement, les ventes des autres dispositifs (implants, stérilets) augmentent de 25 %. L’augmentation la plus marquée concerne les dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre dont les ventes progressent de 43 %. La diminution des ventes globales de contraceptifs (hors préservatifs) sur la période est de 3,7 %.

 

Le suivi des IVG réalisé par la Direction de la recherche, des études, de l’évaluation et des statistiques (Drees) jusqu’à février 2013 ne montre pas d’évolution particulière.

 

La tendance observée de la diminution du recours aux COC de 3^ème et de 4^ème génération et le transfert des prescriptions vers les COC de 2^ème génération les plus faiblement dosés en estrogènes prend un relief particulier au regard des conclusions de l’étude conduite par la Cnamts, avec la collaboration de l’ANSM. Cette étude a évalué le risque d’événements graves liés à la prise de COC en France, à partir d’une cohorte de 4,3 millions de femmes âgées de 15 à 49 ans ayant eu au moins un COC remboursé par l’Assurance Maladie entre le 1^er juillet 2010 et le 31 décembre 2011 (base Système national d’information interrégimes de l’assurance maladie – Sniiram). Ces données ont été chaînées[1] avec celles du PMSI[2] qui portent sur les hospitalisations.

Les résultats confirment ceux des récentes études internationales, à savoir un doublement du risque d’embolie pulmonaire des COC 3^ème génération par rapport aux COC 2^ème génération. Ce travail montre aussi que les COC de 2^ème génération les plus faiblement dosés en estrogènes sont associés à des risques moindres d’embolie pulmonaire et d’infarctus du myocarde.   

 

Une précédente étude publiée en mars par l’ANSM montre un nombre annuel de décès par accident thromboembolique veineux attribuables aux COC de 3^ème et de 4^ème génération plus important que celui attribuable aux COC de 1^ère et 2^ème génération.

 

Des pratiques de prescription qui vont dans le bon sens

 

Il convient de souligner la pertinence des pratiques des prescripteurs depuis le mois de décembre dernier. En effet la prescription de COC de 3^ème  et de 4^ème génération a diminué de façon très marquée et l’augmentation importante de l’utilisation des COC de 2^ème génération est presque exclusivement le fait de prescriptions de pilules faiblement dosées en estrogènes (20 μg). Les pratiques de prescripteurs vont donc largement dans le sens d’une minimisation des risques liés aux COC.

 

L’ensemble de ces données, obtenues dans le cadre du plan d’actions sur les COC mis en œuvre depuis le début de l’année, est intégré au dossier présenté aux instances européennes par l’ANSM. Les conclusions de l’arbitrage européen, dont la procédure a été déclenchée dès janvier 2013 par la France en vue de restreindre l’utilisation des COC de 3^ème et 4^ème génération en deuxième intention, sont attendues à l’automne, après une première évaluation par le comité européen pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) au cours du mois de juillet 2013.

Furosémide Teva 40 mg

Communiqué

Par mesure de précaution, l’ANSM demande aux patients qui détiennent

 

du Furosémide Teva 40 mg (quel que soit le numéro de lot

 

de leur boite) de le rapporter chez le pharmacien

 

Par mesure de précaution, l’ANSM demande aux patients de rapporter chez leur pharmacien toutes les boites de Furosémide Teva 40 mg qui leur auraient été délivrées, sans distinction de numéro de lots. Cette nouvelle mesure intervient après que l’ANSM a reçu lundi matin deux nouveaux signalements de pharmacovigilance (un décès et un cas grave).

 

Pour l’un des cas, le patient semble avoir été traité par le produit incriminé retiré de la vente vendredi (lots Y175 ou Y176). Des investigations sont encore en cours concernant le dernier signalement, afin de déterminer le lot administré. D’autres signalements sont actuellement à l’étude.

 

Dès vendredi 7 juin, l’ANSM a procédé au rappel de deux lots de la spécialité Furosemide Teva 40 mg. Ce rappel faisait suite à l’identification d’un problème de conditionnement du médicament : des comprimés de Furosémide 40 mg Teva (diurétique) pouvaient être ponctuellement remplacés par des comprimés de Zopiclone (somnifère).

 

Le décès d’un patient traité par Furosémide Teva 40 mg a été signalé dimanche matin, sans que le lien de causalité n’ait été établi formellement à ce stade. Une enquête judiciaire a été ouverte.

 

Deux nouveaux cas de pharmacovigilance portant sur des patients dont le traitement comportait notamment du Furosémide Teva 40 mg ont été signalés lundi matin à l’ANSM. Ces nouveaux éléments conduisent l’ANSM, par mesure de précaution et pour éviter tout risque de confusion sur les numéros de lots concernés, à demander à tous les patients qui détiennent des boites de Furosémide Teva 40 mg de les rapporter chez leur pharmacien. Elle rappelle que ce ne sont pas les caractéristiques du médicament qui sont en cause mais un problème industriel lié au conditionnement du médicament, qui a conduit à remplacer le diurétique par un somnifère.

 

Ce rappel de l’ensemble des lots de Furosemide Teva 40 mg auprès des patients, décidé en accord avec la société Teva, est une mesure de précaution.

 

Les patients traités par furosémide Teva 40 mg doivent se rendre dés que possible à leur pharmacie. Les pharmaciens leur remettront alors un autre médicament à base de furosémide totalement équivalent afin que leur traitement diurétique soit poursuivi.

 

Un numéro vert a été ouvert par les laboratoires Teva à la demande de l’ANSM : 0800 51 34 11. Il est ouvert au public 24h/24.

 

Par ailleurs, en lien avec l’ANSM, l'Ordre des pharmaciens a demandé aux officinaux d'appeler directement tous les patients à qui ils auraient vendu des boîtes de Furosémide Teva dosé à 40 mg.

 

L’ANSM rappelle que les professionnels de santé doivent déclarer immédiatement tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament dont ils ont connaissance au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendent géographiquement.

 

Les patients et les associations agréées de patients peuvent également signaler tout effet indésirable à leur centre régional de pharmacovigilance.

 

 

 

ACADEMIE DE MEDECINE : pharmacovigilance

Les récents retraits de médicament pour des raisons de sécurité (cérivastatine, rofécoxib, rimonabant, sibutramine, nimésulide, benfluorex ou rosiglitazone…) rappellent sans cesse l’absolue nécessité d’une pharmacovigilance efficace. Bien que ce soient les structures actuelles de pharmacovigilance qui aient permis ces retraits ou alertes, on ne peut malheureusement que constater leur insuffisance pour limiter ou mieux éviter les effets indésirables provoqués. Pour expliquer cet état de fait, on peut envisager deux causes principales : tout d’abord, en amont, un effet indésirable non repéré lors de l’attribution de l’Autorisation de la Mise sur le Marché (AMM) du médicament ; ensuite, en aval, les difficultés de la surveillance de l’utilisation des médicaments en pratique quotidienne.

Dans le contexte de la loi du 29 Décembre 2011 « relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé » [1], ce rapport analyse cette deuxième cause. Ce travail ne peut envisager en quelques pages l’ensemble des multiples questions relatives à la pharmacovigilance. Il souhaite simplement rappeler la place importante de la pharmacovigilance dans l’évaluation des médicaments et la surveillance de leurs effets, présenter les différentes méthodes utilisées en pharmacovigilance et formuler un certain nombre de propositions pour renforcer l’efficacité de la pharmacovigilance, donc la sécurité des patients.

RAPPORT SUR SIMPLE DEMANDE

nicole.priollaud@wanadoo.fr

LES MARDIS DE L'ACADEMIE DE MEDECINE

Mardi 20 novembre 2012, 14h00

 

La fin de vie, l’Académie prend position (Mission Sicard) par Denys PELLERIN (Membre de l’Académie nationale de médecine

 

Présentation et vote du rapport

Pharmacovigilance : actualités et perspectives par Jean-Louis MONTASTRUC et Jean-Paul TILLEMENT

 

la pathologie immuno-fœtale

 

Présentation  par Paul VERT (Membre de l’Académie nationale de médecine)

 

 Conférence invitée

Le transfert placentaire des immuno-globulines par Elisabeth ELEFANT (Membre correspondent de l’Académie nationale de médecine, Centre de reference sur les agents tératogènes, Hôpital Trousseau - Paris)

 

 Communications

Glomérulopathie extra-membraneuse par immunisation materno-foetale par Pierre RONCO (Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine, Néphrologie, Hôpital Tenon – PARIS) , Hanna DEBIEC

Les glomérulopathies extra-membraneuses (GEM) anténatales par alloimmunisation materno-fœtale sont une nouvelle entité due au passage transplacentaire d’anticorps maternels qui se fixent sur les podocytes des glomérules fœtaux et induisent une maladie rénale. Les anticorps pathogènes sont dirigés contre l’endopeptidase neutre (EPN)/CD10. Les mères, apparemment bien portantes, sont génétiquement déficientes en EPN et s’immunisent dès la première grossesse contre l’EPN/CD10 présente sur les cellules placentaires. Cette maladie que nous avons identifiée maintenant dans cinq familles représente la première cause prouvée de pathologie d’organe induite par alloimmunisation materno-fœtale. Les futures grossesses chez les mères immunisées étant à haut risque pour le fœtus, il est impératif de mettre au point des stratégies thérapeutiques visant à éliminer les anticorps pathogènes, voire à induire une tolérance spécifique, ce qui nécessite au préalable l’identification des épitopes reconnus.

 

Un modèle d’immunisation foeto-maternelle : le lupus néonatal

par Zahir AMOURA, Laurent ARNAUD, Alexis MATHIAN (Médecine interne 2 - Centre national de référence labellisé Lupus - Pitié-Salpêtrière – Paris)

Le lupus néonatal regroupe des manifestations liées à la transmission passive des anti-Ro/SSA et anti-La/SSB maternels. Il se traduit diversement, selon les cas, par une éruption cutanée qui disparaît avec la clairance des anticorps maternels, une atteinte hématologique ou hépatique, ou des complications neurologiques. La complication majeure est la constitution d’un bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc) qui survient sur un cœur indemne de cardiopathie malformative. Les anticorps anti-Ro/SSA sont nécessaires mais néanmoins insuffisants pour entraîner un BAVc. La fréquence du BAVc chez les femmes porteuses d’un anticorps anti-SSA/Ro est estimée à 1 à 2 % et le risque de récurrence est de 10 à 17 %. Les mères de ces nouveau-nés sont soit asymptomatiques, soit atteintes de lupus érythémateux disséminé (LED) ou de syndrome de Sjögren (SS) .L’hypothèse physiopathologique qui prévaut actuellement fait intervenir une translocation des antigènes SSA/Ro et SSB/La à la surface des cardiocytes fœtaux apoptotiques où ils sont liés par les anticorps anti-SSA/Ro maternels. Ces cardiocytes recouverts par les anticorps anti-SSA/Ro sont phagocytés par les macrophages qui produisent en réponse des cytokines telles que le TNF et le TGFβ. Ce relargage de TGFβ favorise la transdifférenciation des fibroblastes en myofibroblastes qui sont des cellules capables d’entraîner un phénomène de fibrose, et par voie de conséquence la destruction du tissu de conduction. Le BAVc complet est définitif et est associé à une morbidité (nécessité d’implanter un pace maker dans les deux tiers des cas) et une mortalité (16 à 19 %) faisant toute la gravité de ce syndrome.