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La performance
sportive est-elle génétique ?
Pr Gérard DINE
Président de
l'Institut Biotechnologique de Troyes
03.25.71.46.01 / ibt.ims@wanadoo.fr |
L’espèce humaine relevant du genre mammifère dispose d’une
molécule énergétique unique l’ATP. La production de l’ATP nécessite la présence
d’oxygène et de fer. Le fer est indispensable mais il est toxique quand il
n’est pas bien régulé dans l’organisme. Il existe donc des dispositifs précis
de régulation permettant l’approvisionnement de l’organisme en fer mais évitant
une présence non contrôlée dangereuse. Ces mécanismes sont placés sous
déterminisme génétique.
Le gène HFE découvert il y a une vingtaine d’année est
associé à 90% des hémochromatoses, maladie génétique la plus fréquentes en
Europe entrainant une intoxication de l’organisme humain par le fer. Au sein de ce gène,
seules quelques mutations sont délétères. En revanche, d’autres mutations
n’apparaissent pas automatiquement délétères mais sont présentes de manière
significative au sein des populations humaines. Leur présence est manifestement
associée à une survie améliorée grâce à la régulation optimisée du fer par rapport
aux périodes d’insuffisance quand le fer héminique contenu dans la viande n’est
pas accessible au plan nutritionnel.
Le gène HFE est impliqué dans la régulation du métabolisme
du fer au niveau de l’organisme humain. Le fer est indispensable au transport
de l’oxygène grâce à l’hémoglobine contenue dans les globules rouges mais
également au fonctionnement des muscles avec la myoglobine. Plusieurs mutations
du gène HFE sont responsables de l’hémochromatose génétique. En revanche,
d’autres mutations jouent un rôle favorable vis-à-vis du métabolisme
énergétique. On a ainsi réussi à identifier un groupe de gènes qui, selon les
mutations présentes, est en relation avec une prévalence favorable au niveau du
métabolisme énergétique musculaire mais qui est également impliqué dans la
survenue de maladies métaboliques liées au fer.
Ce gène était
connu avec ces mutations, mais cette ambivalence d'action entre intérêt du
point de vue de la performance musculaire et interaction avec le métabolisme
n'avait pas été identifiée à ce jour. La persistance de ces mutations participe
à l’adaptation de l’espèce vis-à-vis des disettes énergétiques, en particulier
le déficit en protéines d’origine animale. Ces mutations sont relatives à
l’évolution humaine dans le cadre géographique et climatique. Plusieurs
applications immédiates sont possibles, notamment la mise au point de
médicaments permettant de contrôler la régulation du fer quand le métabolisme
est perturbé pour des raisons pathologiques ou nutritionnelles.
Une mutation à l'origine d'une hyperabsorption du fer [en
cause dans l'hémochromatose] est 2 fois plus fréquente chez les athlètes de
très haut niveau que dans le reste de la population
Les données communiquées ont été obtenues à l’issue d’une
étude financée par l’IRMES associé à l’INSERM réalisée auprès de populations
témoins mais également auprès des équipes internationales françaises d’aviron,
de judo, de pétanque, de tir à l’arc et de ski. Le rationnel de ce travail
biomédical fait suite à la remarque faite par Gérard DINE au début des années
2000 alors qu’il venait de concevoir le passeport biologique au sein de l’unité
de biologie et de physiologie de l’effort de l’Institut Biotechnologique de
Troyes (IBT). Gérard DINE avait constaté qu’un certain nombre de sportifs
non suspects de dopage présentaient des résultats curieux au niveau des
globules rouges et du fer. A plusieurs reprises il est intervenu comme expert
vis-à-vis des institutions en charge du dopage comme l’AMA, le CIO, l’UCI et
les fédérations internationales d’athlétisme et de ski pour rétablir la vérité
à propos de certains sportifs accusés injustement de dopage alors qu’ils
étaient simplement porteurs de particularités biologiques innées concernant les
globules rouges et le fer. En raison de ces résultats inattendus, l’IRMES a
décidé d’étendre le travail à d’autres populations humaines et à d’autres
disciplines sportives afin d’explorer ces états biologiques qui jouent un rôle
important dans de nombreuses maladies et qui conditionnent la production d’énergie
dans l’organisme humain.
Pendant 5 ans, des équipes de l'université Paris-Descartes
et de l'Institut biotechnologique de Troyes, ont mené une étude sur 58 femmes
et 112 hommes, membres des équipes de France d'aviron, de judo et de ski de
fond, tous médaillés à des championnats européens, mondiaux ou olympiques. Des
champions de tir à l'arc et de pétanque ont également été testés. Les résultats
de ce travail, publiés par Biochimie, montrent que la prévalence de ces
mutations dites de résistance, notamment la mutation H63D, est associée à
l’optimisation de la performance chez les champions qui en sont porteurs.
Olivier Hermine, chef de service d'hématologie à l'hôpital
Necker, note ainsi que «
nous absorbons le fer par le tube digestif, et 10% de ce fer absorbé est
ensuite disponible pour l'érythropoïèse, à savoir la fabrication des globules
rouges. Ce fer est stocké dans les macrophages et est également disponible pour
le muscle, en particulier pour la myoglobine. Il est très important d'avoir des
stocks de fer suffisants pour avoir une bonne érythropoïèse et une bonne
activité musculaire. Si nous n'absorbons que 10% du fer, c'est parce qu'une
hormone, l'hepcidine, en régule l'entrée et le stockage » L'un des gènes
régulateurs de la libération d'hepcidine, appelé HFE, est situé sur le bras
court du chromosome 6. On connaît 12 mutations de ce gène. Si une personne
possède une mutation à la fois sur le chromosome venu du père et sur celui venu
de la mère, il risque une accumulation de fer dans ses organes. Or, l'étude a
montré que 80% des athlètes de l'étude, pratiquant des disciplines très
énergétiques, présentent au moins une mutation de ce gène. Ce qui n'est pas le
cas chez les pratiquants du tir à l'arc ou de la pétanque...
Coauteur, Jean-François Toussaint, de l'Irmes (université
Paris Descartes), remarque que «
ces études génétiques doivent paradoxalement beaucoup aux problèmes de dopage.
Par exemple, en 2006, à la veille de l'ouverture des JO, deux athlètes
présentaient des résultats d'analyse sanguine laissant penser qu'ils pouvaient
s'être dopés. Il a été montré in extremis que ce n'était pas le cas et
que leur hématocrite était génétique. D'où ces études qui seront élargies à d'autres sports. Les chercheurs estiment
pour l'instant que les mutations du gène HFE permettent d'augmenter
l'absorption du fer, alors que l'effort physique le fait baisser. Le transport
d'oxygène est alors plus efficace, la production énergétique plus importante,
la récupération après saignement plus rapide et la régénération musculaire
facilitée. Ces mutations pourraient modifier favorablement le profil d'autres
maladies musculaires.
HFE mutations associated with HIGH LEVEL SPORT performance
Dine G, Hermine O, Genty V, Escolano S, Fumagalli G, Tafflet M, Van
Lierde F, El Helou N, Rousseaux-Blanchi MP, Palierne C, Frey A, Lapostolle JC,
Cervetti JP, Jouven X, Toussaint JF
Background
Iron is essential to erythropoiesis and muscular metabolism. High levels
sport is associated with a lower iron biodisponibility due to malabsorption,
sequestration, or loss excess (sweat, microhemorrhage, hemolysis) that may
impair athlete performance. Recently, the increase of hepcidin synthesis during
sport training has been shown to lower iron bioavailability. Strong
experimental evidence suggests that hemochromatosis associated to HFE mutation
is due to a decrease in hepcidin production. Therefore, HFE mutations may
counterbalance the decrease of iron avaibility and as such may improve
performance in high level athletes.
Aim
To assess HFE mutations frequency in elite athletes and its impact on
sport performance.
Methods
We performed a prevalence study of HFE gene mutations in sportsmen of
four top level French teams, practicing aerobic (Group 1, n=95 : nordic ski,
rowing), anaerobic (Group 2, n=34 : judo), and non energetic (Group 3, n=41 :
petanque), compared to control subjects, matched by geographic origin, age, and
gender (n=219). High level performance can be assessed through the titles and
podiums collected during international competitions (continental or world
championships and olympic games). In group 1, we compared athletes, who reached
the three best places (international podium group: IPG, n=17) to those who did
not succeed to reach this level (no international podium group, NPG, n=60).
According to the Necker hospital Ethics committee, sport and control
subjects have been screened for 18 haemochromatosis linked gene mutation. Test
strip containing allele-specific oligonucleotide probes immobilized are
realized according to haemochromatosis strip assay kit protocol
(Haemochromatosis StripAssay Atm, Vienna Lab Diagnostics GmbH). We
used logistic regressions to test the relative frequency of the mutations in
athletes compared to the control group, and expressed as odds-ratio.
Results
Among HFE mutations, H63D was found in 106 cases (27.0%), C282Y in 28
cases (7.2%), S65C in 11 cases (2.8%) and H63H in 1 case only (0.3%). Among
them, 92% were heterozygotic. In energetic sports, the frequency of any
mutation was superior to the control (Group 1 : OR1=1.97, p=0.008,
Group 2 : OR2=3.85, p=0.003). In contrast, a non significant
difference was found in the non energetic Group 3: OR3=1.12, p=NS).
In the international podium group, the frequency of any mutation was even
larger : among Group 1 athletes, the HFE mutation frequency was 13.3 higher in
the subgroup with international titles as compared to the NPG (p=0.0001). The
higher frequency of HFE mutations was found in both genders, with a tendency
toward higher OR in women (OR1: 3.33 vs 1.37, OR2: 3.92 vs
2.51, ORIPG=17.3 vs 12.6,
for women and men respectively).
Conclusion
This study demonstrates that HFE frequency is significantly larger in
French athletes of high energetic sports and strongly correlated with
international top performance.
During evolution, these genotypes altering a major protein of iron, red
cell and muscle metabolism may have been selected, in the heterozygotic form,
due to their large impact on phenotypes ie.
energy performance under extreme physiological constraint. Genetic studies
in high level sport might reveal such associations.
HFE mutations associated with high level sport performance - G.Dine,
O.Hermine, V.Genty, S.Escolano, G.Fumagalli, M.Tafflet, F. Van Lierde, N. El
Helou, M.Rousseaux-Blanchi, C.Palierne, A.Frey, J.Lapostolle, J.Cervetti, X.
Jouven, JF.Toussaint - Haematologica, 2011, 96, 2,229
Communication prononcée le samedi 11 juin à Londres
(Congrès EHA 2011)
Introduction par Catherine BUFFET (membre correspondante de l'Académie de médecine)
Cette séance est dédiée à des pathologies liées au fer, dont le métabolisme est caractérisé par une régulation
fine permettant d’assurer les besoins vitaux tout en évitant une accumulation excessive dans les tissus. Sont
abordées les connaissances les plus nouvelles sur ces maladies en particulier l’identification de nouvelles
voies moléculaires et de nouveaux gènes.
Communications
Les hémochromatoses, un monde en pleine mutation par Pierre BRISSOT (Centre de référence des
surcharges en fer génétiques rares, Inserm-UMR 991, Service des Maladies du Foie, CHU Pontchaillou,
Rennes. pierre.brissot@univ-rennes1.fr)
Les avancées considérables dans la compréhension du métabolisme du fer ainsi que dans les domaines
biochimiques, génétiques et d’imagerie de la surcharge en fer font qu’aujourd’hui : i) Il convient de parler
d’hémochromatoses (HC) au pluriel, le cadre nosologique de ces surcharges génétiques en fer englobant
non seulement l’HC « classique », de loin la plus fréquente et liée au gène HFE, mais aussi les HC non liées
à ce gène. Ces dernières comprennent essentiellement le groupe des HC juvéniles et l’HC par déficit en
ferroportine. Ii) Le diagnostic de ces maladies peut se faire de manière totalement non invasive, basé sur la
clinique, l’imagerie et la génétique. Iii) Le traitement, qui reste pour la majorité de ces affections assuré par
les saignées, devrait, pour nombre d’entre elles, pouvoir bénéficier d’une approche innovante, la
supplémentation en hepcidine.
Hyperferritinémie métabolique : une entité fréquente et anxiogène, source de conduites inadaptées par
Yves DEUGNIER (Service des maladies du foie, CHU Pontchaillou, Rennes. Membre correspondant de
l'Académie de médecine yves.deugnier@univ-rennes1.fr)
Une hyperferritinémie modérée est fréquente au cours du syndrome métabolique. Lorsqu’elle excède 500
μg/l, elle témoigne en règle d’un réel excès de fer décrit sous le terme d’hépatosidérose dysmétabolique
(HSD), laquelle touche essentiellement l’homme d’âge mur. Le diagnostic d’HSD passe par la
démonstration de l’excès hépatique de fer par la biopsie ou l’IRM. L’excès de fer n’est pas uniquement
hépatique mais concerne également la rate et le tissu viscéral adipeux. Le fer adipeux semble jouer un rôle
important dans le maintien et l’aggravation de l’insulino-résistance mais la preuve n’est pas faite de
l’efficacité à court terme des saignées sur les paramètres du métabolisme du glucose et de l’insuline. Une
prise en charge hygiéno-diététique vigoureuse et prolongée demeure, à ce jour, la seule mesure indiscutable
dans l’HSD.
Anémies microcytaires hypochromes héréditaires par Hervé PUY (Centre Français des Porphyries, INSERM
U1149, Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine.
herve.puy@bch.aphp.fr)
Les formes fréquentes d’anémies microcytaires sont souvent due à des anomalies de synthèse de globine.
Dans cette revue, nous décrivons d’autres formes génétiques beaucoup plus rares qui impliquent des gènes
du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, de la biosynthèse des clusters Fer-souffre et de la synthèse
de protéines mitochondriales. Au sein de ces formes rares, les plus fréquentes sont les anémies
sidéroblastiques non syndromiques et les anémies de type IRIDA (iron-refractory iron deficiency anemia).
Pour les anémies sidéroblastiques, il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies défini par la présence de
sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse des patients. Les anémies de type IRIDA sont des anémie
microcytaire associées à une concentration anormalement élevée de l’hepcidine sérique avec une absorption
du fer anormale caractérisée par une absence de réponse au fer oral et une réponse au fer intra veineux. Les
nouvelles techniques de séquençage devraient aider à l’identification des gènes impliquées dans les formes
d’anémies rares encore inexpliquées.
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| Présentation et vote du rapport « le Burn Out » par Jean-Pierre Olié (membre de l'Académie de médecine) « La route du fer » Organisatrice : Catherine BUFFET |
Introduction par Catherine BUFFET (membre correspondante de l'Académie de médecine)
Cette séance est dédiée à des pathologies liées au fer, dont le métabolisme est caractérisé par une régulation
fine permettant d’assurer les besoins vitaux tout en évitant une accumulation excessive dans les tissus. Sont
abordées les connaissances les plus nouvelles sur ces maladies en particulier l’identification de nouvelles
voies moléculaires et de nouveaux gènes.
Communications
Les hémochromatoses, un monde en pleine mutation par Pierre BRISSOT (Centre de référence des
surcharges en fer génétiques rares, Inserm-UMR 991, Service des Maladies du Foie, CHU Pontchaillou,
Rennes. pierre.brissot@univ-rennes1.fr)
Les avancées considérables dans la compréhension du métabolisme du fer ainsi que dans les domaines
biochimiques, génétiques et d’imagerie de la surcharge en fer font qu’aujourd’hui : i) Il convient de parler
d’hémochromatoses (HC) au pluriel, le cadre nosologique de ces surcharges génétiques en fer englobant
non seulement l’HC « classique », de loin la plus fréquente et liée au gène HFE, mais aussi les HC non liées
à ce gène. Ces dernières comprennent essentiellement le groupe des HC juvéniles et l’HC par déficit en
ferroportine. Ii) Le diagnostic de ces maladies peut se faire de manière totalement non invasive, basé sur la
clinique, l’imagerie et la génétique. Iii) Le traitement, qui reste pour la majorité de ces affections assuré par
les saignées, devrait, pour nombre d’entre elles, pouvoir bénéficier d’une approche innovante, la
supplémentation en hepcidine.
Hyperferritinémie métabolique : une entité fréquente et anxiogène, source de conduites inadaptées par
Yves DEUGNIER (Service des maladies du foie, CHU Pontchaillou, Rennes. Membre correspondant de
l'Académie de médecine yves.deugnier@univ-rennes1.fr)
Une hyperferritinémie modérée est fréquente au cours du syndrome métabolique. Lorsqu’elle excède 500
μg/l, elle témoigne en règle d’un réel excès de fer décrit sous le terme d’hépatosidérose dysmétabolique
(HSD), laquelle touche essentiellement l’homme d’âge mur. Le diagnostic d’HSD passe par la
démonstration de l’excès hépatique de fer par la biopsie ou l’IRM. L’excès de fer n’est pas uniquement
hépatique mais concerne également la rate et le tissu viscéral adipeux. Le fer adipeux semble jouer un rôle
important dans le maintien et l’aggravation de l’insulino-résistance mais la preuve n’est pas faite de
l’efficacité à court terme des saignées sur les paramètres du métabolisme du glucose et de l’insuline. Une
prise en charge hygiéno-diététique vigoureuse et prolongée demeure, à ce jour, la seule mesure indiscutable
dans l’HSD.
Anémies microcytaires hypochromes héréditaires par Hervé PUY (Centre Français des Porphyries, INSERM
U1149, Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de Seine.
herve.puy@bch.aphp.fr)
Les formes fréquentes d’anémies microcytaires sont souvent due à des anomalies de synthèse de globine.
Dans cette revue, nous décrivons d’autres formes génétiques beaucoup plus rares qui impliquent des gènes
du métabolisme du fer, du métabolisme de l’hème, de la biosynthèse des clusters Fer-souffre et de la synthèse
de protéines mitochondriales. Au sein de ces formes rares, les plus fréquentes sont les anémies
sidéroblastiques non syndromiques et les anémies de type IRIDA (iron-refractory iron deficiency anemia).
Pour les anémies sidéroblastiques, il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies défini par la présence de
sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse des patients. Les anémies de type IRIDA sont des anémie
microcytaire associées à une concentration anormalement élevée de l’hepcidine sérique avec une absorption
du fer anormale caractérisée par une absence de réponse au fer oral et une réponse au fer intra veineux. Les
nouvelles techniques de séquençage devraient aider à l’identification des gènes impliquées dans les formes
d’anémies rares encore inexpliquées.
