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MINE D'INFOS: Obligation vaccinale: trouvons un chemin d'entente...: Protéger sans contraindre, c’est possible L’ Ordre des Médecins et le Conseil National de l’Ordre des Médecins rappellent que la vaccin...

Obligation vaccinale: trouvons un chemin d'entente

Protéger sans contraindre, c’est possible
L’Ordre des Médecins et le Conseil National de l’Ordre des Médecins rappellent que la vaccination est le moyen le plus efficace pour assurer la protection de nos concitoyens contre certaines maladies contagieuses, à titre à la fois individuel et collectif.

Académie nationale de médecine & Conseil National de l'Ordre des Médecins

    Communiqué de Presse, le 19 janvier 2016

                  

 

OBLIGATION VACCINALE

 

Protéger sans contraindre, c’est possible 

 

 

L’Académie nationale de médecine et le Conseil National de l’Ordre des Médecins rappellent que la vaccination est le moyen le plus efficace pour assurer la protection de nos concitoyens contre certaines maladies contagieuses, à titre à la fois individuel et collectif.

 

Trois vaccins sont actuellement obligatoires en France (diphtérie, tétanos, poliomyélite) et ne couvrent qu’une faible partie des risques infectieux encourus sur notre territoire. Tous les autres vaccins sont « recommandés », alors qu’ils protègent contre des maladies à prévalence élevée et à fort impact en santé publique. Des maladies comme l’hépatite B, les infections à papillomavirus oncogènes en cause dans le cancer du col de l'utérus, notamment, ou bien les méningites à méningocoques pour lesquelles la vaccination est seulement recommandée, ont paradoxalement un bilan plus lourd que des maladies pour lesquelles la vaccination est obligatoire. L'actualité récente a rappelé également que des maladies devenues rares, comme la rougeole, voire en voie de disparition, comme la diphtérie ou le tétanos, peuvent encore survenir, entraînant de graves séquelles, sinon des décès, lorsque la couverture vaccinale est insuffisante.

Dans ces conditions, l’Académie nationale de médecine et le Conseil National de l’Ordre des Médecins recommandent de ne pas remettre en cause le principe de l’obligation vaccinale, et de veiller à faire respecter des règles d'exigibilité à même d'assurer une réelle protection de la population.

Il convient d’établir une liste des vaccinations exigibles qui devra être révisée périodiquement en fonction des données épidémiologiques et scientifiques ; cette exigibilité  doit tenir compte d'une évaluation des risques propres à certaines situations bien identifiées, à savoir :

·         collectivités, crèches, écoles, établissements scolaires, établissements d’hébergement ;

·         métiers exposés ;

·         voyages, migrations ;

·         Épidémies.

Toutes ces conditions nécessiteront des mesures réglementaires adaptées à chaque situation et selon l’âge des personnes.

Enfin et surtout, l’Académie nationale de médecine et le Conseil National de l’Ordre des Médecins insistent pour que toute modification de la politique vaccinale donne lieu au préalable à une information large du public et des professionnels de santé, dans une concertation organisée entre les responsables politiques et les différents acteurs.

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MINE D'INFOS: communiqué des amis de Jean-Louis Mégnien sur la n...: Communiqué La note d'étape de la mission sur les conflits à l'hôpital européen Georges Pompidou a été rendue publique par l...

communiqué des amis de Jean-Louis Mégnien sur la note d'étape de la mission interne AP-HP

Communiqué

La note d'étape de la mission sur les conflits à l'hôpital européen Georges Pompidou a été rendue publique par la direction générale de l'AP-HP le dimanche 17 janvier 2016. Elle appelle un certain nombre de commentaires.

Malgré leur complaisance pour les thèses défendues par l'administration locale et centrale, relayées par certains médecins, les trois enquêteurs missionnés par le directeur général de l'AP-HP et le doyen de la faculté de médecine René Descartes ont repéré plusieurs anomalies graves au sein de l'HEGP, et plus généralement au sein de l'AP-HP.

En premier lieu, ils indiquent que "l’HEGP, sans doute plus largement le CHU d’Ile-de- France, n’a pas organisé un dispositif structuré centré sur la prévention de la souffrance psychique et la réaction à l’alerte suicidaire des personnels médicaux, y compris hospitalo-universitaire. Les conséquences de la souffrance psychique, notamment lorsqu’elle survient dans un contexte conflictuel ou d’échec professionnel, et leurs liens avec le travail à l’hôpital, son arrêt ou sa reprise ne sont pas suffisamment pris en compte." Ce passage de la note d'étape met directement en cause la responsabilité pénale de l'employeur qui n'a pas assuré sa mission de prévention des risques psycho-sociaux et ne l'assure toujours pas.

En second lieu, la mission relève "un dysfonctionnement dans la procédure ayant conduit au choix du responsable de l’unité fonctionnelle CMPCV en 2012, puis en 2015". Rappelons que la nomination d'un responsable d'unité est faite par l'administration, qui a donc dysfonctionné sur ce point également, ce qui n'a pas manqué d'aggraver la situation au sein de l'unité où travaillait Jean-Louis Mégnien.

Les enquêteurs se sont appuyés principalement sur des documents établis par les mis en cause dans le suicide de Jean-Louis Mégnien, direction locale et direction générale. La chronologie des faits est incomplète. Certaines informations gênantes pour les commanditaires de cette enquête sont passées sous silence. Le choix des premières personnes auditionnées est surprenant. Il n'y a pas de volonté d'entendre des représentants des principales sensibilités. Le déséquilibre est flagrant. En substance, tous les médecins de l'HEGP entendus sont ceux précisément dont Jean-Louis Mégnien a eu à se plaindre, alors que ceux qui étaient proches de lui au sein de l'hôpital n'ont pas encore pu s'exprimer. Ce simple constat révèle le caractère partisan de ces premières conclusions. A cette censure s'ajoutent des menaces sur la liberté d'expression des médecins et universitaires de l’institution qui ne seraient pas serviles, alors que cette liberté est garantie par la Constitution et ne saurait être remise en cause.

Enfin, il faut constater que la déclaration des liens d'intérêts de Madame Desaulle est incomplète et ne mentionne pas les années 2001 à 2004 pendant lesquelles elle a travaillé étroitement avec Mme Costa.

Au total, cette note apparaît plus comme une vision partiale et incomplète des faits, bien qu'elle pointe déjà les lourdes responsabilités de la direction locale et de la direction générale dans ce qui est pudiquement appelé des dysfonctionnements ou des conflits.

Il en résulte qu'il n'y a pas grand-chose à attendre de la poursuite de cette mission interne à l’AP-HP. Comme dans d'autres affaires, c'est l'enquête judiciaire qui sera seule susceptible de faire éclater la vérité.

Les Amis de Jean-Louis Mégnien

MINE D'INFOS: Compte pénibilité: le saviez-vous?

MINE D'INFOS: Compte pénibilité: le saviez-vous?: COMMUNIQUE DE PRESSE Compte pénibilité : Mise en place d’un suivi  Le Mise en place d’un suivi de  de la pénibilité constit...

Compte pénibilité: le saviez-vous?

COMMUNIQUE DE PRESSE

Compte pénibilité :
Mise en place d’un suivi 

Le Mise en place d’un suivi de  de la pénibilité constitue une innovation sociale importante : il offre des droits nouveaux à des salariés qui, en raison des facteurs de pénibilité auxquels ils sont exposés dans leur activité professionnelle, peuvent avoir une espérance de vie et donc une retraite réduites. 

Il complète les dispositifs que le gouvernement a souhaité développer lors de la réforme des retraites de 2014, notamment les départs anticipés à la retraite pour celles et ceux qui ont eu une carrière particulièrement longue, ou la retraite progressive qui permet désormais aux salariés, dès 60 ans, de cumuler une fraction de leur retraite avec une rémunération à temps partiel. 

Les premières déclarations d’exposition à la pénibilité interviendront fin janvier : comme tout dispositif social innovant, le compte pénibilité doit être suivi et évalué. 

Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales, de la Santé et des Droits des femmes, et Myriam El Khomri, ministre du Travail, de l'Emploi, de la Formation professionnelle et du Dialogue social, ont souhaité confier à Pierre-Louis Bras la présidence du futur Conseil d’administration du Fonds de financement du compte pénibilité. Il lui appartiendra d’installer ce conseil majoritairement composé de partenaires sociaux, chargé de veiller au bon fonctionnement comme à l’exact financement du compte pénibilité.

Parallèlement, sur proposition des ministres, le Premier ministre confie à Pierre-Louis Bras, à Jean-François Pilliard et à Gaby Bonnand une mission destinée à suivre et évaluer l’insertion du compte pénibilité dans notre système de protection sociale et plus particulièrement au sein des dispositifs de sortie précoce des seniors du marché du travail (qu’elle soit volontaire ou subie).

Cette mission d’évaluation, qui se nourrira d’échanges avec les employeurs et les représentants des salariés, permettra de mettre en place un dispositif de suivi à même d’évaluer, dans la durée, la pertinence du compte pénibilité introduit par la réforme des retraites portée par  à l’automne 2013.

MINE D'INFOS: La chimie au service de la santé...

MINE D'INFOS: La chimie au service de la santé...: INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ Le rôle de la chimie reste essentiel L’apport croissant...

La chimie au service de la santé...

INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ

INNOVATION THÉRAPEUTIQUE et SANTÉ

Le rôle de la chimie reste essentiel

L’apport croissant des biomolécules a pu éclipser la chimie thérapeutique traditionnelle, mais, compte tenu des coûts des médicaments dits « biopharmaceutiques », il est  probable qu’une chimie créative, ouverte sur la physique et la biologie, garde une place prépondérante dans la conception de nouveaux médicaments à l’horizon 2020-2030.

Par ailleurs, si certaines dérives dans la prescription des médicaments ont aussi contribué à se méfier de la chimie en dévalorisant  le  « médicament chimique », il est temps de  démontrer que la chimie reste incontournable comme source de médicaments à la fois très actifs, sûrs et généralement peu coûteux, et donc mieux adaptés aux besoins les plus larges en santé publique.

C'est toujours l'administration de molécules chimiques comme l’aspirine, le paracétamol ou encore la morphine qui soulage bien des patients...Mais, de nouveaux médicaments chimiques prennent le relais ... Les inhibiteurs de kinase en cancérologie, le sofosbuvir pour le traitement révolutionnaire de l’hépatite C, les nouveaux anticoagulants oraux comme le dagibatran et le rivaroxaban, sans oublier les contraceptifs oraux, l’AZT et autres traitement du SIDA utilisés dans les polythérapies, que l’étude de la constitution du virus et de son mode de multiplication a permis de mettre au point. Les immunoconjugués cytotoxiques comme le brentuximab védotine indiqué dans le cancer du sein HeR2 positif, ont également recours à la chimie pour concevoir et mettre au point la liaison adéquate entre l’anticorps monoclonal, ici le trastuzumab, et l’agent cytotoxique.

Les avancées considérables de la recherche en biologie de ces dernières décennies ont fait progresser très rapidement nos connaissances au niveau moléculaire, permettant ainsi aux chimistes d'intervenir de plus en plus aux différentes étapes de la recherche et du développement des médicaments.

Outre l'apport décisif des nanomédicaments dans l'administration mieux ciblée des médicaments, le criblage in silico permet de trouver des structures chimiques pour des cibles dont on ne connait pas de ligands mais aussi par des approches de prédictions ADME-Tox visent à minimiser les effets toxiques avant l’entrée en clinique et permettent aussi d’identifier les faiblesses potentielles des séries sélectionnées par criblage en  vue de leur optimisation

Par ailleurs, la chimie dite thérapeutique n’étant pas une science figée, un nouvel aspect a émergé voici quelques années, celui de la chimie biologique encore appelée chimie bioorthogonale, une chimie biocompatible et hautement sélective, qui peut prendre sa place dans un milieu biologique complexe, sans le dénaturer, afin de répondre à des questions biologiques en analysant les systèmes vivants au niveau moléculaire ou en les modifiant en interférant in vivo (modèle murin) pour bloquer l’activité biologique d’un médicament et favoriser son excrétion.

Autre aspect en pleine évolution, l’intervention des molécules chimiques capables de bloquer l’inflammation en amont d’une réaction immunitaire. un peptide susceptible d’intervenir au niveau du processus vital de la survie de la cellule, l’autophagie, un mécanisme cellulaire autocatabolique où certains composants intracellulaires sont engloutis et subissent une dégradation protéolytique. De ce fait, ce peptide représente un candidat médicament extrêmement prometteur pour traiter le lupus, une maladie auto-immune pour laquelle il n’existe à ce jour, que des traitements symptomatiques.

Enfin, la chimie de l’ADN et les inhibiteurs de télomérase. La télomérase, une enzyme présente dans les cellules souches, ainsi que dans certaines cellules du système immunitaire (les lymphocytes T en particulier) a pour rôle de maintenir, ou de rétablir, la taille des télomères qui assurent la stabilité des extrémités des porteurs de gènes, les chromosomes, eux-mêmes constitués d’ADN et de protéines. Le contrôle de l’activité de la télomérase est un enjeu thérapeutique en cancérologie. Certaines structures de l’ADN substrat et, en particulier, une conformation en quadruplexe, inhibent cette activité. En fixant des petites molécules chimiques sur les structures en G-quadruplexes, les chercheurs espèrent stabiliser ces structures et entraîner la destruction des cellules.

« La chimie au service de la santé »

Séance bi-académique

Mercredi 20 janvier 2016 de 14 h 00 à 17 h 00

Salle des Actes

Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques

Université Paris Descartes

4, avenue de l’Observatoire Paris 6^ème

14 h 00     Accueil par      Claude Monneret, Président de l’Académie nationale de Pharmacie et

                                             Bernard Meunier, Président de l’Académie des Sciences

14 h 15         Introduction

Daniel Mansuy, membre de l’Académie des Sciences, membre associé de l’Académie nationale de Pharmacie

14 h 30     « Nanomédicaments et innovation thérapeutique »

Patrick Couvreur, Institut Galien, UMR CNRS 8612, Université Paris-Sud, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

De nombreux médicaments ou candidats médicaments présentent des caractéristiques physico-chimiques peu favorables au passage des barrières biologiques qui séparent le site d’administration du site de l’action pharmacologique. Ces barrières mécaniques, physico-chimiques ou enzymatiques réduisent l’accès des principes actifs vers la cible biologique et provoquent des déperditions importantes de molécules actives vers d’autres tissus générant ainsi des effets toxiques parfois rédhibitoires. Ces problèmes peuvent être résolus par l’utilisation des nano-objets, d’une taille de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres, capables d’encapsuler les molécules pharmacologiquement actives.

C’est pour toutes ces raisons que le développement de nanomédicaments a pris un essor considérable au cours des dernières années. S’appuyant sur de nouveaux concepts physico-chimiques et sur le développement de nouveaux matériaux, la recherche galénique a permis d’imaginer des systèmes sub-microniques d’administration, éventuellement fonctionnalisés par des ligands spécifiques, capables : (i) de protéger la molécule active de la dégradation et (ii) d’en contrôler la libération dans le temps et dans l’espace. En associant un principe actif à un nanovecteur, le franchissement de certaines barrières peut aussi être facilité, le métabolisme et l’élimination du médicament freinés et sa distribution modifiée pour l’amener à son site d’action.

Les progrès réalisés dans le domaine de la conception de matériaux « intelligents » permettent enfin de préparer des nanosystèmes capables de libérer le principe actif en réponse à un stimulus endogène ou exogène : modification de pH, de force ionique, variation de température ou application d’un champ magnétique extracorporel, d’ultrasons ou de photons. Il est également possible de concevoir des nanomédicaments dotés d’une double fonctionnalité : thérapeutique et diagnostique (imagerie), par exemple, en rajoutant dans le cœur du nanovecteur un agent d’imagerie (gadolinium, particules ultrafines d’oxyde de fer etc.). Cette approche dite de « théranostique » ouvre la voie à une médecine plus personnalisée. Enfin, le concept de nanoparticules « multimédicaments » associe dans le même nanovecteur plusieurs molécules ayant une activité pharmacologiques sur des cibles biologiques différentes mais complémentaires.

15 h 00     « Intégration d’approches bio- et chemoinformatiques dans le processus de développement des médicaments de demain »

Bruno Villoutreix, Inserm, Université Paris Diderot

La développement d’un médicament est un processus complexe, extrêmement coûteux et risqué, caractérisé par un taux d’échec en phases cliniques d’environ 90%. Cette recherche nécessite une approche pluridisciplinaire et l’intégration de nombreuses technologies ; elle s’organise en plusieurs étapes : recherche de cibles potentiellement thérapeutiques, identification de petites molécules chimiques agissant sur ces cibles, études précliniques et essais cliniques. Plusieurs variantes à cette approche séquentielle sont aussi utilisées, mais, indépendamment du protocole choisi, le processus global reste à ce jour un véritable défi. 

Afin de faciliter la recherche de molécules innovantes, de nouvelles technologies ont été développées ces dernières années. Parmi elles les concepts issus de la bio-informatique et de la chémoinformatique sont devenus incontournables pour de nombreuses raisons : une réduction des coûts (estimée pour certaines étapes à environ 50 %-80 %), un gain de temps ou encore une génération rapide d’hypothèses novatrices en traitant des millions d’informations en seulement quelques heures.

Parmi les approches bio-informatiques, on note par exemple des méthodes qui vont permettre d’une part de prioriser une liste de cibles potentiellement thérapeutiques via des prédictions de « druggabilité » et d’autre part d’identifier des régions favorables à la fixation des petites molécules chimiques. Ces zones pourront ensuite être criblées par des approches de criblage virtuel, évitant ainsi certaines expérimentations et analyses longues et coûteuses. L’identification de petites molécules qui modulent l’activité d’une cible macromoléculaire dans un but thérapeutique intervient généralement après l’identification des cibles et va généralement faire appel à un criblage expérimental d’une chimiothèque comprenant plusieurs milliers de composés (entre 20 000 et 50 000 euros pour 50 000 composés testés). Cependant, dans de nombreux cas, ce criblage expérimental peut être réalisé in silico, particulièrement dans ces périodes de contraintes budgétaires, en utilisant des chimiothèques contenant plusieurs millions de molécules chimiques, permettant ainsi de balayer plus largement l’espace chimique (quasiment infini) pour ne tester expérimentalement au final que quelques centaines de composés. Comme dans environ 20-30 % des cas les produits chimiques seront abandonnés en raison de problèmes de biodisponibilité et de pharmacocinétique et dans 30-40 % des cas, en raison de la toxicité des composés ou à cause d’effets secondaires, le chercheur de médicament devra utiliser des approches de prédictions ADME-Tox expérimentales, et ce, très en amont du processus, or ces méthodes sont elles aussi particulièrement coûteuses et souvent de très bas débit. À ce stade aussi, les approches chémoinformatiques peuvent aider le processus et faciliter la préparation des chimiothèques en sélectionnant des molécules de qualité et en annotant les molécules probablement problématiques pour le développement, diminuant ainsi le nombre de tests expérimentaux à réaliser et dans certains cas réduisant l’expérimentation animale. Dans la même logique, les approches in silico peuvent faciliter la génération de chimiothèques enrichies en molécules possédant certaines propriétés physicochimiques et structurales et ainsi permettre la modulation de nouveaux mécanismes moléculaires comme par exemple les interactions protéine-protéine longtemps considérées comme impossibles à bloquer avec une petite molécule chimique. Ces interactions étant impliquées dans de nombreux processus cellulaires, ainsi que dans leur dysfonctionnement, moduler ces contacts protéine-protéine devrait permettre le développement de médicaments novateurs et plus abordables pour les systèmes de Santé que les produits biologiques utilisés actuellement ou en développement. Les approches bio- et chémoinformatiques vont aussi contribuer au repositionnement rationnel de médicaments existants. Ainsi, les approches in silico utilisées en combinaison avec les approches expérimentales vont aider à mieux comprendre les mécanismes à l’œuvre dans les pathologies et contribuent à accélérer le développement de molécules thérapeutiques innovantes tout en diminuant les coûts.

15 h 30     « Le vivant comme milieu réactionnel. Vers le développement d’agents thérapeutiques chémo-activables » 

Alain Wagner, Université de Strasbourg

Le développement de réactions chimiques compatibles avec les constituants biologiques a connu un engouement croissant ces dix dernières années. Ces réactions peuvent être considérées comme bioorthogonales lorsqu'elles peuvent avoir lieu dans un milieu biologique complexe sans le dénaturer et bio-spécifiques lorsqu'elles ne modifient qu'une partie précise du milieu biologique. En intégrant des techniques chimiques, photophysiques et biochimiques, ces réactions biocompatibles ont rapidement ouvert la porte à de nouvelles méthodes d'exploration des phénomènes biologiques participant à la naissance et au développement de la biologie-chimique (chemical biology). Les progrès récemment réalisés dans le contrôle de ces réactions ont permis d’accroître la complexité des milieux d’étude, de la solution (in vitro) vers des milieux cellulaires puis des organismes vivants (in vivo), et d’étudier ainsi des processus biologiques jusqu’alors inexplorables

Les exemples d'approches chimiques pour intervenir directement sur ou dans le vivant se sont ainsi multipliés ces dix dernières années. Parmi eux, on peut citer plus particulièrement la modification site sélective de protéines, l'utilisation de sondes moléculaires pour l'étude ciblée de sous-protéomes, l'activation in vivo de composés toxiques pré-ciblés et le marquage in vivo de protéines mutées.

Dans le cadre de l'étude qui sera présentée nous avons pu montrer qu'il était possible, par le biais d'une réaction chimique, de modifier in vivo la structure moléculaire d'un médicament après son administration. Cette modification, réalisée sur un modèle murin (ou animal vivant) à l'aide d’un réactif chimique non toxique, a permis de neutraliser l'activité biologique de ce médicament et d'accélérer son excrétion. Cette étude illustre l'intégration dans le cœur de métier du chimiste d'une large palette de savoir-faire et de technologies nécessaires aux études de chimie in vivo (chimie analytique, chimie médicinale, pharmacologie, études métabolomiques, biologie cellulaire, développement de modèles animaux).

16 h 00     « Un rhéostat moléculaire pour corriger les états inflammatoires chroniques »

Sylvie Muller, Directeur de recherche CNRS, Professeur à l’Institut d’Études Avancées, Université de Strasbourg. Chaire Immunologie Thérapeutique, Directeur de l’UPR CNRS Immunopathologie et chimie thérapeutique, Institut de Biologie moléculaire et cellulaire, Strasbourg

Dans la très grande majorité des maladies autoimmunes et inflammatoires, il n’existe souvent aucun autre traitement possible que celui consistant à abaisser de manière générale l’ensemble des processus de la réponse immunitaire qui s’avère excessive. Il est fait appel à des corticoïdes et immunosuppresseurs qui, s’ils s’avèrent efficaces, engendrent aussi des effets secondaires néfastes. Les stratégies plus ciblées basées notamment sur des anticorps thérapeutiques ciblant des cytokines pro-inflammatoires restent également globales, non dénuées d’effets délétères à longs termes, contraignantes et chères. Les solutions d’avenir s’orientent dès lors vers le développement d’autres familles de médicaments, notamment des petites molécules  chimiques ou des peptides, davantage capables de bloquer l'inflammation en amont de la réaction immunitaire et qui sont en général très bien tolérées et sont non immunogènes. C’est l’illustration qui sera donnée en décrivant les effets du peptide P140/Lupuzor™ qui représente un candidat médicament extrêmement prometteur pour traiter le Lupus. Dans un essai de phase IIb incluant près de 150 patients lupiques, son efficacité a été démontrée en termes de répondeurs sur le plan biologique et clinique (62 % dans le bras actif contre 38% dans le groupe placebo). Aucun effet secondaire indésirable notable n’a été observé et un essai multicentrique de phase III vient de débuter en Amérique du Nord et en Europe.

Le mécanisme d’action du peptide P140 que nous venons d’élucider au laboratoire, touche un processus vital de la survie de la cellule, l’autophagie. Cet effet du P140 rompt le déroulé de la cascade cellulaire et moléculaire aboutissant à la production d’autoanticorps dont certains se déposent dans les tissus et déclenchent l’inflammation. Dans ce mécanisme très ciblé, le peptide P140 joue un véritable rôle de «rhéostat moléculaire». Nos efforts se portent à présent sur d’autres conditions pathologiques inflammatoires chroniques dans lesquelles ce processus d’autophagie est anormalement activé et dans lesquelles le P140 ou des analogues de ce peptide nominal, pourraient exercer une activité thérapeutique efficace, spécifique et sans risque. 

16 h 30     « Chimie des inhibiteurs des télomérases »

Marie-Paule Teulade-Fichou, CNRS, Institut Curie, Paris

À l’heure actuelle cibler l’ADN pour des thérapies anticancéreuses pourrait sembler au mieux relever du manque d’imagination au pire un combat d’arrière-garde considérant le  développement massif des thérapies dites ciblées via les inhibiteurs de kinases et les anticorps monoclonaux. Cependant l’efficacité des inhibiteurs de kinases est restreinte à certains cancers (GIST, leucémie myéloide chronique) pour des raisons largement inconnues. Par ailleurs la progression des cancers est un processus multi-étape complexe dont la pathogénèse moléculaire n’est pas liée à la modification d’une seule cible. Enfin il existe une grande diversité génétique dans les tumeurs humaines qui module la réponse aux traitements et induit une variabilité très importante d’un groupe de patients à un autre.  En conséquence les agents ciblant l’ADN, en combinaison avec les  anticorps, constituent toujours le traitement de première ligne des cancers.

Au niveau moléculaire, il semblerait que l’ADN, un récepteur « trop accommodant » du fait de sa structure polymérique répétitive n’ait pas livré tous ses secrets. En effet des observations récentes indiquent que la répartition des molécules sur le polymère ADN n’est pas aléatoire, ^[1]  qu’elle est fortement influencée par le contexte chromatinien et sa dynamique, qu’il existe des modes d’interactions inattendus,^[2] ou encore que des ligands de haute affinité n’atteignent pas toujours l’ADN nucléaire en cellule vivante.^[3] Ces observations résultent d’une part de l’utilisation de sondes chimiques performantes, des avancées en génétique moléculaire et d’autre part de la révolution technologique que représentent les séquenceurs de nouvelle génération (NGS). ^[4]

Dans ce contexte et à l’aide d’exemples récents les questions débattues seront les suivantes : Peut-on cibler régiosélectivement les séquences répétées d’ADN en utilisant des structures secondaires dites quadruplexes ? Quel est le potentiel thérapeutique de ce type de stratégie ?

[1]- R. Rodriguez, K. Miller Nature Review Genetics 2014, 15, 783-796.

[2]- M. Jourdan et al. Nucleic Acids Res. 2012, 40, 5115-5128.

[3]- a) B. Dumat et al. J.Am.Chem.Soc. 2013, 135, 12697-12706 .b) R. Chenouffi et al., Chem Comm. 2015, 51, 14881.            

[4]-a) L. Anders et al. Nature Biotechnol. 2014, 32, 92-96. b) C. Andhakumar et al. ; ChemBiochem. 2015, 16, 20-38.

17 h 00                             Conclusion par Claude Monneret, Président de l’Académie nationale de Pharmacie

                                            

MINE D'INFOS: Zoom sur les hépatites

MINE D'INFOS: Zoom sur les hépatites: Coup de projecteur sur les hépatites Les hépatites virales en 2016 Yves BUISSON Les hépatites virales restent en 201...

Zoom sur les hépatites

Coup de projecteur sur les hépatites

Hépatites virales / priorité vaccinale
Les progrès thérapeutiques ne doivent pas occulter la priorité vaccinale 
 
Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent un fardeau considérable justifiant des recherches fondamentales et cliniques, qui ont connu dans les dernières décennies un essor sans précédent, permettant d'envisager une élimination à terme de ce fléau responsable de plus d'un million de décès par an dans le monde et à l'origine, avec le carcinome hépatocellulaire, du cinquième cancer le plus fréquent.

La prévention vaccinale s’étend aux 5 virus
Disponible depuis plus de 30 ans, la vaccination contre le VHB est le moyen de plus efficace pour éliminer progressivement l’hépatite B et l’hépatite D. Contre le VHA, un vaccin inactivé très efficace permet depuis  une vingtaine d'années d’immuniser les enfants et les adultes à risque. Contre le VHE, un vaccin recombinant est homologué et commercialisé depuis 2011 pour les personnes à risque de plus de 16 ans, mais seulement en Chine. Contre le VHC, enfin, des résultats prometteurs ont été obtenus dans le cadre du projet Hepatibivax à Tours avec un candidat vaccin bivalent combinant les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC.

On va pouvoir guérir  les hépatites chroniques
Dans le cas de l’hépatite B, le traitement permet actuellement d’arrêter la réplication du virus et d’empêcher la maladie hépatique de progresser, mais il faut développer de nouvelles molécules pour éradiquer le virus avant l’âge de 50 ans et envisager la guérison complète. Les progrès sont beaucoup plus spectaculaires dans le traitement de l’hépatite C avec l’utilisation combinée des antiviraux d’action directe qui ciblent différents mécanismes de la réplication virale, entraînant l’éradication du VHC et la guérison dans plus de 95% des cas.

Pionnière dans les différentes méthodes de contrôle des hépatites virales, la France a paradoxalement la population la moins bien protégée du fait de polémiques infondées contre la vaccination, comme vient de le démontrer, en juin dernier,  le non-lieu requis par le parquet de Paris dans l'enquête sur le vaccin contre l'hépatite B, faute de lien établi entre la prise du vaccin et le déclenchement de certaines pathologies neurologiques.

L'Académie nationale de médecine se félicite des progrès thérapeutiques mais considère que, ne serait-ce que du fait de leur coût très élevé, la vaccination reste la solution la plus efficace pour envisager l'élimination du fléau mondial que représentent les hépatites aiguës et chroniques. C'est pourquoi, elle recommande :
- d’améliorer l’application des recommandations vaccinales contre l’hépatite B et de poursuivre le rattrapage de cette vaccination jusqu’à l’âge adulte afin de limiter la perte de chance vis-à-vis du risque de cirrhose et de cancer du foie aux âges exposés à un risque maximal d’infections ;
- de mettre en œuvre une véritable politique de dépistage des porteurs du VHB et du VHC, l’efficacité des traitements actuellement disponibles permettant d’envisager la suppression de ce réservoir. On estime en effet que 55% et 40% de personnes infectées respectivement par le VHB et par le VHC en France ignorent leur statut.

Les hépatites virales en 2016

Yves BUISSON

Les hépatites virales restent en 2016 un enjeu majeur de santé publique dans le monde. On estime que 240 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l’hépatite B (VHB), dont 5 à 10% co-infectés par le virus de l’hépatite D (VHD), et 150 millions par le virus de l’hépatite C (VHC). Ces deux endémies entraînent chaque année plus d’un million de décès. Les virus des hépatites A (VHA) et E (VHE), transmis par voie féco-orale, aggravent ce bilan global par la survenue de plusieurs dizaines de millions d’infections symptomatiques et plus de 100 000 décès par an. Face à cette situation, la 63^ème Assemblée mondiale de la Santé a adopté, en 2010, la résolution WHA 63.18, demandant une approche intégrée pour prévenir et combattre l’hépatite virale et a institué une Journée mondiale de l’hépatite le 28 juillet.

Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent un fardeau considérable, surtout dans les pays en développement, justifiant de nombreuses recherches fondamentales et cliniques. Ces travaux ont connu dans les dernières décennies un essor sans précédent auquel la France a apporté une contribution remarquable comme en témoignent les trois communications inscrites au programme de cette séance dédiée.

La lutte contre les hépatites vient d’entrer dans une nouvelle dimension permettant d’envisager leur future élimination.

1. La prévention vaccinale s’étend aux 5 virus.

La vaccination contre le VHB, disponible depuis plus de 30 ans, est le moyen de plus efficace pour parvenir à une élimination progressive de l’hépatite B, et en conséquence de l’hépatite D, à l’échelle mondiale. La réalisation d’une couverture vaccinale universelle se heurte toutefois à de nombreux obstacles : dans les pays de haute endémicité, c’est la difficulté d’immuniser tous les nouveau-nés le jour de leur naissance ; dans certains pays développés comme le nôtre, ce sont des polémiques scientifiquement infondées qui mettent en cause l’innocuité du vaccin [1]. Le professeur François Denis présentera la situation actuelle de la vaccination contre l’hépatite B en France.

L’immunisation contre les deux virus entéro-transmissibles est aujourd’hui possible. Contre le VHA, on dispose depuis plus de 20 ans d’un vaccin inactivé très efficace permettant d’immuniser les enfants et les adultes à risque [2] ainsi que les personnes ayant été au contact d’un cas avéré dans un délai de 14 jours après l’exposition. Contre le VHE, un vaccin recombinant HEV 239 produit en Chine sur Escherichia coli par Xiamen Innovax Biotech a montré une efficacité de 100% après 3 doses dans un essai de phase III chez les adultes de 16 à 65 ans ; il est homologué et commercialisé en Chine depuis 2011 pour les personnes à risque de plus de 16 ans, mais il n’est pas encore homologué en dehors de ce pays [3].

L’élaboration d’un vaccin préventif contre le VHC semblait jusqu’à présent irréalisable en raison de facteurs liés au virus (diversité génotypique, variabilité antigénique) et du fait que l’infection naturelle ne confère pas d’immunité protectrice. Pourtant, le concept d’un vaccin bivalent combinant les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC a été développé à l’Université François Rabelais de Tours dans le cadre du projet Hepatibivax. Le professeur  Philippe Roingeard,  lauréat 2014 du Prix Drieu-Cholet de l’Académie nationale de médecine. de cette distinction, coordonnateur des travaux de l’unité mixte INSERM-Université U966, exposera l’état d’avancement du projet et les perspectives vaccinales contre l’hépatite C.

2. Les hépatites chroniques deviennent curables.

Contre l’hépatite B, les médicaments antiviraux actuellement disponibles permettent de contrôler la maladie, mais pas d’éliminer le virus. On peut espérer que, dans un avenir proche, de nouvelles molécules donneront la possibilité d’éradiquer l’antigène HBs avant l’âge de 50 ans afin de réduire le risque d’évolution vers l’hépatocarcinome et d’envisager la guérison. Les progrès les plus spectaculaires des dernières années concernent le traitement de l’hépatite C. L’utilisation combinée de nouvelles molécules, les antiviraux d’action directe, qui ciblent différents mécanismes de la réplication virale, entraîne l’éradication du VHC et la guérison du patient dans plus de 95% des cas, ceci pour un coût total qui a déjà diminué de moitié mais reste encore très élevé (entre 30 et 40 000 euros en France en 2015).  Ces avancées considérables font évoluer les stratégies thérapeutiques et renforcent les programmes de dépistage. Le professeur Stanislas POL, chef du département d'Hépatologie de l’Hôpital Cochin et responsable scientifique de la cohorte ANRS HEPATHER promue en 2014, fera le point sur l’impact de ces progrès dans la prise en charge des hépatites chroniques en France.

Le Programme mondial de lutte contre l’hépatite initié en 2011 par l’OMS incite chaque état membre à mettre en œuvre une approche intégrée pour prévenir et combattre l'hépatite virale :

1.  empêcher la transmission des virus en cause,

2. diminuer la morbidité et la mortalité en améliorant la prise en charge des personnes infectées et  3. réduire l’impact socio-économique de ces infections [4].

Pionnière dans les différentes méthodes de contrôle des hépatites virales, la France peut s’inscrire parmi les premiers pays ayant accompli leur élimination.

Références :

1.      Bégué P, Girard M, Frottier J, Denis F et la sous-commission « Vaccinations » (octobre 2008):  « Sur la vaccination contre l’hépatite B en France ». http://www.academie-medecine.fr/publication100035919/

2.      Buisson Y et la sous-commission « Vaccinations » (30 mai 2006):  « La vaccination contre l’hépatite A en France ». http://www.academiemedecine.fr/publication100035533/

3.      Organisation Mondiale de la Santé. Note de synthèse : position de l’OMS à propos du vaccin contre l’hépatite E, mai 2015. Relevé épidémiologique hebdomadaire, 2015, 90, 185–200.

4.      Organisation Mondiale de la Santé. Prévention et lutte contre l’hépatite virale : Cadre pour l’action mondiale. WHO/HSE/PED/HIP/GHP 2012.1 (28 p).

HÉPATITES VIRALES

Les progrès thérapeutiques ne doivent pas occulter la priorité vaccinale

Les hépatites virales sont cosmopolites et représentent un fardeau considérable justifiant des recherches fondamentales et cliniques, qui ont connu dans les dernières décennies un essor sans précédent, permettant d'envisager une élimination à terme de ce fléau responsable de plus d'un million de décès par an dans le monde et à l'origine, avec le carcinome hépatocellulaire, du cinquième cancer le plus fréquent.

La prévention vaccinale s’étend aux 5 virus

Disponible depuis plus de 30 ans, la vaccination contre le VHB est le moyen de plus efficace pour éliminer progressivement l’hépatite B et l’hépatite D. Contre le VHA, un vaccin inactivé très efficace permet depuis  une vingtaine d'années d’immuniser les enfants et les adultes à risque. Contre le VHE, un vaccin recombinant est homologué et commercialisé depuis 2011 pour les personnes à risque de plus de 16 ans, mais seulement en Chine. Contre le VHC, enfin, des résultats prometteurs ont été obtenus dans le cadre du projet Hepatibivax à Tours avec un candidat vaccin bivalent combinant les protéines d’enveloppe du VHB et du VHC.

On va pouvoir guérir  les hépatites chroniques

Dans le cas de l’hépatite B, le traitement permet actuellement d’arrêter la réplication du virus et d’empêcher la maladie hépatique de progresser, mais il faut développer de nouvelles molécules pour éradiquer le virus avant l’âge de 50 ans et envisager la guérison complète. Les progrès sont beaucoup plus spectaculaires dans le traitement de l’hépatite C avec l’utilisation combinée des antiviraux d’action directe qui ciblent différents mécanismes de la réplication virale, entraînant l’éradication du VHC et la guérison dans plus de 95% des cas.

Pionnière dans les différentes méthodes de contrôle des hépatites virales, la France a paradoxalement la population la moins bien protégée du fait de polémiques infondées, comme vient de le reconnaître, en juin dernier,  le non-lieu requis par le parquet de Paris dans l'enquête sur le vaccin contre l'hépatite B, faute de lien établi entre la prise du vaccin et le déclenchement de certaines pathologies neurologiques.

L'Académie nationale de médecine se félicite des progrès thérapeutiques mais considère, ne serait-ce que du fait du coût très élevé des traitements, que la vaccination reste la solution la plus satisfaisante pour envisager l'élimination du fléau mondial que représentent les hépatites aiguës et chroniques. C'est pourquoi, elle insiste sur  la nécessité :

- d’améliorer l’application des recommandations vaccinales contre l’hépatite B et de poursuivre le rattrapage de cette vaccination jusqu’à l’âge adulte afin de limiter la perte de chance vis-à-vis du risque de cirrhose et de cancer du foie aux âges exposés à un risque maximal d’infections ;

- de mettre en œuvre une politique de dépistage des porteurs du VHB et du VHC, l’efficacité des traitements actuellement disponibles permettant d’envisager la suppression de ce réservoir. On estime en effet que 55% et 40% de personnes infectées respectivement par le VHB et par le VHC en France ignorent leur statut.

 

Vaccination contre l’hépatite B 

Évolution de la couverture vaccinale

Impact en santé publique, limites de la vaccination, nouveaux vaccins

François DENIS*

Membre de l'Académie de médecine

L’auteur est membre du groupe de travail Vaccinoscopie financé par les laboratoires GSK.

La France appartient aux pays de faible endémie vis-à-vis de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB), avec une prévalence de l’Ag HBs estimée à 0,65%. Le taux de mortalité imputable au VHB est estimé à 2,2/100 000 habitants. Aucun facteur de risque n’est retrouvé dans 30% des nouvelles infections.

La capacité du vaccin à réduire l’incidence des hépatites aiguës B puis à diminuer le risque d’infections chroniques et leurs conséquences est démontrée dans les régions de forte ou faible endémie du fait de l’efficacité remarquable des vaccins actuels. Mais, les couvertures vaccinales des nourrissons (<80%) et des adolescents (<33%) sont scandaleusement basses, très en deçà des objectifs nationaux et mondiaux.

Il est donc impératif d’améliorer l’application des recommandations vaccinales, ciblant non seulement nourrissons et pré-adolescents, mais aussi les nouveau-nés de mères porteuses de l’Ag HBs et les personnes à risque accru d’infection par le VHB.

Alors que chez l’adolescent des taux élevés de vaccination contre l’hépatite B ont été atteints il y a presque deux décennies (1995), les polémiques ont provoqué un coup d’arrêt de cette vaccination en France nécessitant une forte remobilisation en sa faveur et une surveillance attentive de la couverture vaccinale.

Il faut donc s’engager clairement en faveur de la vaccination de la population générale nourrissons-adolescents-adultes tel qu’indiqué dans le projet de « Politique Nationale d’Amélioration de la Vaccination  2012-2017 », tout particulièrement par la facilitation de l’accès à la vaccination, l’incitation à la vaccination, l’amélioration du suivi et de  l’évaluation de la politique vaccinale, ce qui suppose des moyens humains et matériels et une politique  claire, volontariste et cohérente.

* Département de Bactériologie-Virologie-Hygiène

CHU Dupuytren, LIMOGES

e-mail : franalph.denis@orange.fr

INTRODUCTION

Les résultats du premier vaccin mondial contre l’hépatite B (HBV) réalisé par l’équipe française de Philippe Maupas ont été publiés en 1975 (1). Ce vaccin  plasmatique a reçu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1981 et s’est vu substitué par des vaccins obtenus par génie  génétique dès 1986.

Malgré l’efficacité remarquable de ces vaccins et des recommandations nationales précoces, la couverture vaccinale en population générale reste très faible, inadmissible du fait de polémiques « très hexagonales » qui ont entrainé un coup d’arrêt dans la diffusion de la vaccination en dehors des professionnels de santé assez correctement  vaccinés.

La France qui aurait du être un exemple un moteur pour la promotion du vaccin est à la traine avec des taux de vaccination ne permettant pas d’espérer un impact significatif en population générale 35 ans  après l’AMM…

ÉPIDÉMIOLOGIE ACTUELLE DE L’HÉPATITE  B

§  Au niveau mondial

On estime qu’environ deux milliards de personnes dans le monde  ont été infectées par le virus de l’hépatite B (VHB) et que 300 à 400 millions sont infectées chroniques. Le nombre de décès attribuables au VHB (du fait de cancers ou de cirrhoses) serait de 500 000 à 1 200 000 par an dans le monde. Cependant, il existe une grande disparité géographique, avec des zones de forte prévalence d’infection chronique par le VHB (comme l’Asie, l’Afrique par exemple) et des zones de faible prévalence dont la France.

§  En France

On considère qu’en France plus de 3 millions d’adultes ont été infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) au cours de leur vie et qu’en 2004 près de 280.000 personnes étaient porteuses du VHB dont près de la moitié (55%) l’ignorait (2). Le VHB serait chaque année à l’origine de 2.400 contaminations dont un quart symptomatique et de près de 1.300 décès (3). On estime à 1/100.000 l’incidence des hépatites aigües symptomatiques et le taux de mortalité imputable au VHB à 2,2/100.000 habitants.

Une étude récente (2) explorant les facteurs de risque potentiels dans un contexte d’hépatites B aigües ne retrouve aucun facteur de risque dans 30% des cas, risque sexuel 35,8%, voyage en pays d’endémie 21,4%, soins invasifs 8,6%, exposition familiale 6,8%, usage de drogues 2,5%, piercing/tatouage 4,9%, etc…

Ces éléments font qu’une stratégie vaccinale reposant uniquement sur des groupes « à risque » n’est pas cohérente et qu’une vaccination universelle  doit être instaurée.

A noter que le risque périnatal, malgré un dépistage maternel de l’Ag HBs incomplet a heureusement été réduit à 0,4%.

Par ailleurs, l’analyse des âges de survenue des hépatites B aigües en France sur deux périodes (Figure 1) montre un déplacement de la distribution des cas vers les plus âgés, conséquence probable de l’impact de la politique vaccinale des années 1990. Malheureusement, on peut s’attendre dans la prochaine décennie à un pic chez les adolescents si un rattrapage  vaccinal massif n’est pas engagé  pour cette classe d’âge.

hépatites B et C

Situation actuelle et perspectives du dépistage et du traitement curatif  en France

Anne LAURAIN, Stanislas POL

Département d'Hépatologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France ; Université Paris Descartes ; Inserm U-818 et UMS20, Institut Pasteur. 

En 20 ans, les progrès dans la connaissance des hépatites virales ont été considérables. L'alphabet des virus hépatotropes s'est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus C, D, E et G dont les génomes ont été caractérisés, permettant de définir différents types, sous-types ou isolats, dont l'importance en termes de physiopathologie et de réponse aux traitements antiviraux a été récemment établie. Les connaissances épidémiologiques, virologiques et thérapeutiques en matière d'hépatites virales n'ont cessé de croître, permettant aujourd'hui de mieux prendre en charge de manière diagnostique et thérapeutique des sujets ayant une hépatite aiguë ou chronique. L'identification de marqueurs « chronologiques » des infections virales hépatotropes permet d'informer mieux les patients en termes non seulement pronostiques, mais aussi en terme de réponse thérapeutique, si un traitement antiviral est indiqué. Enfin, l'identification des facteurs associés à la progression de la fibrose jusqu'à la cirrhose dans les infections chroniques hépatotropes permet de mettre en place les meilleurs traitements prophylactiques (abstinence d'alcool, correction des déficits immunitaires) et d'anticiper les traitements antiviraux. Les progrès en matière de transplantation hépatique et de thérapeutiques antivirales pour limiter l'impact de la récidive virale sur le greffon ont permis d'optimiser le pronostic médiocre des cirrhoses virales actives et du carcinome hépatocellulaire. Pour le VHB comme pour le VHC, environ la moitié des sujets infectés en France connaissent leur statut (séroprévalence de 0,65% et 0,84% de la population adulte assurée sociale respectivement) ; l’accès au traitement est facile et couvert à 100%. Les analogues nucléos(t)idiques de deuxième génération permettent une virosuppression virale B chez tous les patients observants mais doivent être poursuivis à vie, contrairement à l’interféron dont une cure de 48 semaines permet environ un tiers de virosuppression durable et 10% de perte de l’Ag HBs. L’infection par le VHC peut être guérie par des combinaisons d’antiviraux oraux dans plus de 95% des cas : les manifestations hépatiques et extra-hépatiques sont majoritairement réversibles en cas de guérison virologique.

Introduction

Toute infection peut s'accompagner d'anomalies biologiques hépatiques. Le terme « hépatite virale » doit être réservé aux maladies associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme avec, comme manifestation prédominante, une hépatite clinico-biologique.

Les infections virales chroniques B touchent 375 millions de sujets dans le monde et les infections virales C 150 millions de personnes, pour lesquelles, dans un quart des cas, aucun facteur de risque viral n'est objectivé. Les hépatites virales sont considérées comme un problème majeur de santé publique.

Les rapides progrès dans les stratégies diagnostiques et thérapeutiques ont été majeurs ces 20 dernières années. Le pari est dorénavant double : améliorer les prises en charge curatives des hépatites virales et développer les prophylaxies en favorisant par exemple les recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de l'hépatite C (VHC) qui, à l'instar du vaccin contre le virus de l'hépatite B (VHB), permettra de prévenir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire qui est, en fréquence, le cinquième cancer mondial.

1           Épidémiologie et histoire naturelle des hépatites virales B et C

1.1         Le VHB

Le VHB est un virus à acide désoxyribonucléique (ADN) appartenant au groupe des hepadnavirus[1]. L'ADN du VHB est partiellement bicaténaire et mesure 3,2 kb. Il comporte quatre phases de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même organisation transcriptionnelle. On distingue quatre gènes principaux :

• gène PréS/S codant pour trois protéines de surface (S ou protéine majeure, PréS2/S ou protéine moyenne et PréS1/PréS2/S ou grande protéine) ;

• gène PréC/C codant pour l'Ag HBe excrété et l'Ag HBc, protéine cytoplasmique non excrétée ;

• gène Pol codant pour la polymérase virale ;

• gène X codant pour la protéine X qui possède une fonction transactivatrice sur des promoteurs VHB et hétérologues.

Les particules virales identifiées dans le sérum d'un sujet infecté sont schématiquement de deux types : particules infectieuses sphériques de 42 nm (particules de Dane) qui constituent le virion complet et des enveloppes vides de 22 nm non infectieuses, produites en excès par rapport aux particules de Dane. Le VHB comporte une enveloppe externe lipoprotéique portant les déterminants de l'antigène de surface ou Ag HBs qui entoure une nucléocapside de 27 nm. L'Ag HBs est une protéine complexe et des variations dans sa composition ont permis de décrire différents sous-types ou génotypes du virus dont la répartition est variable suivant les pays. Deux antigènes sont trouvés dans la nucléocapside : l'Ag HBc et l'Ag HBe. Le VHB est une maladie infectieuse largement répandue dans le monde : on estime à environ 375 millions le nombre de porteurs chroniques du VHB sur le globe. On distingue schématiquement : des régions à forte prévalence de l'Ag HBs (Afrique, Asie du Sud-Est) où 5 à 15 % de la population est porteuse chronique du VHB ; des régions à prévalence intermédiaire où entre 2 et 5 % de la population générale est porteuse chronique du VHB (Italie, Afrique du Nord, Espagne du Sud, Grèce, Japon) et des régions de prévalence faible (Europe du Nord et États-Unis) où 0,3 % de la population générale est porteuse chronique de l'Ag HBs [1].

Une évaluation de la prévalence de l'Ag HBs en France a été réalisée en 2003-2004 chez les assurés sociaux par l'Institut de veille sanitaire (InVS) : 0,65 % de la population française (soit environ 300 000 Français) ont une infection chronique par le VHB et la moitié l'ignore. La prévalence est plus élevée chez les hommes (1,2 %) que chez les femmes (0, 19 %) et en cas de naissance hors de France. Entre 2004 et 2007 l’InVS a estimé l’incidence de l’hépatite aiguë symptomatique à 675 nouveaux cas par an. L’hépatite B aiguë est une maladie à déclaration obligatoire.

La transmission du VHB est principalement parentérale, sexuelle et maternofœtale [1]. Elle est liée aux injections parentérales (transfusions sanguines, usage de drogues intraveineuses, hémodialysés), aux relations sexuelles avec une personne infectée par le virus, ou encore au passage transplacentaire ou lors de la délivrance en cas de transmission mère-enfant. Une transmission horizontale intrafamiliale peut aussi être observée. D'une manière générale, le VHB est transmis par les sécrétions et par le sérum. La durée d'incubation varie de 1 à 3 mois.

Lorsqu'on étudie la répartition des porteurs chroniques du VHB en France, on peut distinguer de grandes variations de fréquence : l'hépatite B est particulièrement fréquente chez les toxicomanes, chez les homosexuels et chez les prostituées. Ces « populations à risque » sont les mêmes que pour l'infection par le VIH : environ 90 % des sujets infectés par le VIH ont également été exposés au VHB puisqu'ils ont des anticorps (anti-HBs et anti-HBc) qui témoignent d'une infection antérieure ; de plus, environ 10 % des sujets infectés par le VIH sont Ag HBs positifs et donc infectés par le virus B.

La transmission verticale du VHB est un facteur très important de la dissémination du virus dans des régions comme l'Asie. Cette transmission peut être secondaire à une hépatite aiguë au 3e trimestre de la grossesse ou en période néonatale ou lors d’une grossesse chez une femme infectée chronique. Ce risque de transmission est d'autant plus fort que la mère a des signes de multiplication du virus B : Ag HBe, ADN du VHB dans le sérum. D’où l’importance de la recherche systématique de l'Ag HBs au cours du sixième mois de grossesse et de la prévention de l'hépatite chez les nouveau-nés de mères porteuses de l’Ag HBs (Immunoglobulines et vaccination).

1.2         Le VHC

La répartition de l’hépatite C est ubiquitaire. 130 à 150 millions de personnes seraient porteuses d’une infection chronique par le VHC. Les régions les plus touchées sont l’Afrique, l’Asie centrale et l’Asie de l’Est [2].

L’enquête de l’InVS de 2004 en France a estimé la prévalence des anti-VHC à 0,84% soit 367 055 adultes et la prévalence de l’ARN VHC à 0,53% soit 232 196 adultes. Parmi ces porteurs, 43% ignoraient leur séropositivité vis-à-vis du VHC. Le nombre de décès associés au VHC a été évalué à 3 618 pour l’année 2001. Les anticorps anti-VHC sont détectés chez environ 60 à 90 % des sujets ayant une hépatite chronique active sans Ag HBs détectable. Il n’y a que peu de données épidémiologiques actualisées mais la prévalence et l’incidence dans les pays industrialisés est en forte diminution du fait de l’hémovigilance efficace incluant les diagnostics génomiques viraux, des programmes d’échange de seringues… On estime qu’en 2015 le nombre de patients infectés par le VHC relevant d’un traitement antiviral est de l’ordre de 70.000.

Le VHC a une transmission principalement parentérale [3]. La transfusion des produits sanguins a joué un rôle important dans la diffusion de l’infection avant l'introduction des marqueurs indirects d'infection non-A, non-B en novembre 1988 et avant le dépistage des anticorps anti-VHC en mars 1990. Ceci explique la prévalence des anticorps anti-VHC de l'ordre de 90 % chez les hémophiles, de 5 à 10 % chez les sujets transfusés ou ayant reçu des lots de gammaglobulines polyvalentes ou spécifiques anti-D contaminées avant un traitement par solvant/détergent. Aujourd’hui le risque de transmission du VHC par transfusion est devenu infime en France.

Dans les pays développés, l’usage de drogues par voie intraveineuse, par le partage de seringue ou du matériel de préparation (cuiller, filtre, eau), reste le mode de transmission majeur du virus de l’hépatite C. D’autres modes de consommation de drogues peuvent, toutefois, être à l’origine de la transmission du VHC comme l’usage de drogues par voie nasale susceptible d’entraîner des lésions de la muqueuse en cas de partage de paille. Les résultats de l’enquête ANRS coquelicot 2011 à partir d’un échantillon aléatoire de 1500 usagers de drogue retrouve une séroprévalence du VHC de 44%. Cette séroprévalence est en baisse puisqu’elle était de 60% lors de l’enquête de 2004.

Le risque de transmission lors des soins (injections, dialyse, certains actes endoscopiques), s’il semble avoir joué un rôle dans la transmission du VHC jusqu’à la fin des années 1990 est en nette diminution du fait d’une amélioration du respect des précautions universelles d’asepsie.

La prévalence des anti-VHC est de 3 % chez le personnel soignant, possiblement en relation avec des piqûres accidentelles. Les effractions cutanées avec du matériel contaminé lors de tatouages, mésothérapie, percements uniques ou multiples, acupuncture ou rasages collectifs sont susceptibles de transmettre le VHC. D'autres voies de contamination parentérale (médecine traditionnelle par ventouses ou scarifications rituelles) sont également possibles.

Le risque de transmission sexuelle est considéré comme extrêmement faible chez les couples hétérosexuels stables, peut être augmenté en cas de rapports sexuels traumatiques, en particulier chez les homosexuels masculins atteints par le VIH. Le risque de transmission de la mère à l’enfant est de l’ordre de 5% mais est multiplié par 4 en cas d’infection associée par le VIH, suggérant que l'augmentation de la multiplication virale liée à l'immunosuppression favorise la transmission maternofœtale. Comme elle survient majoritairement après l'accouchement, on peut considérer que l'infection virale C ne contre-indique pas une grossesse normalement menée et délivrée et l'allaitement maternel.

2           Traitement des hépatites virales B et C

Le concept principal des traitements antiviraux est d'obtenir une virosuppression efficace. La réduction ou l'arrêt de la multiplication virale permet un arrêt de l'activité nécrotico-inflammatoire de l'hépatopathie, une stabilisation puis une réduction de la fibrose. Le traitement antiviral permet d'espérer une guérison dans le cas des infections virales C ou D ; une telle guérison est exceptionnelle avec le VHB, en raison notamment de la persistance de l'ADNccc. 

1.3         Traitement de l'hépatite chronique B [4, 5]

Il est généralement admis que le VHB n'a que peu d'effet cytotoxique [1]. La réponse immunitaire, et en particulier cellulaire, serait à l'origine de la lésion hépatocytaire. Du fait de la physiopathogénie de l'hépatite chronique B, deux types de traitement, éventuellement combinés, peuvent être proposés pour les infections chroniques par le VHB : les antiviraux et les immunostimulants. Les traitements sont indiqués si l’ADN du VHB est supérieur à 2 000 UI/ml, si les ALAT sont supérieures à la normale et si la maladie hépatique déterminée par la ponction biopsie hépatique est modérée à sévère c’est à dire dont le score METAVIR est A >1 et/ou F > 1. L’EASL [5] a proposé un algorithme recommandant de considérer le traitement chez les malades avec des transaminases normales et un fibroscan supérieur à 9kPa et de discuter la biopsie chez ceux avec un fibroscan entre 6 et 9 kPa, si celle ci devait influencer la prise en charge.

Les patients immunotolérants de plus de 30 ans et/ou avec une histoire familiale de CHC ou de cirrhose peuvent être biopsiés et/ou traités. A l’inverse, les patients Ag HBe négatifs, ayant des ALAT constamment normales et un ADN du VHB entre 2 000 UI/ml et 20 000 UI/ml peuvent ne pas être biopsiés ni traités. Ils doivent être suivis régulièrement (ALAT tous les 3 mois, ADN du VHB tous les 6 mois) pendant au moins 3 ans et, en l’absence de changement, doivent être suivis à vie, comme tous les porteurs inactifs. Les patients AgHBe positifs ou négatifs qui ont des ALAT > 2N et un ADN du VHB > 20 000 UI/ml peuvent être traités sans biopsie hépatique. Enfin les patients ayant une cirrhose compensée doivent être traités quelque soit le taux d’ADN du VHB, même si les transaminases sont normales et les patients ayant une cirrhose décompensée doivent l’être en urgence par des analogues [4]. 

Le but du traitement de l'infection chronique B, l'éradication complète du virus, n'est que très tardivement et exceptionnellement obtenue du fait des mécanismes d'intégration génomique ; l'objectif principal doit donc être la suppression durable de la multiplication virale B, attestée par la négativation de l'ADN du VHB dans le sérum et par la disparition d'une synthèse protéique virale (Ag HBe mais aussi HBs) accompagnées d'une normalisation des transaminases et d'une amélioration histologique [6, 7]; dans ce cas, sont observées une amélioration de la survie des patients et une diminution de la fréquence des complications, notamment chez les cirrhotiques [6, 8]. Le traitement sera donc le plus précoce possible pour éviter la cascade hépatite chronique/cirrhose/carcinome hépatocellulaire. L'arrêt de la multiplication virale au stade d'hépatite chronique permet d'éviter l'évolution vers la cirrhose. Par la diminution de l'activité de l'hépatopathie, le risque de carcinome hépatocellulaire est lui-même diminué même si le risque lié à l'intégration génomique du virus persiste.

L'interféron α, molécule physiologique de défense contre les virus, a une place dans le traitement des hépatites chroniques B puisqu'il associe des propriétés antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives [7]. Les analogues nucléos(t)idiques agissent principalement en inhibant la réplication virale par l'inhibition de l'incorporation des nucléosides lors de l'élongation de l'ADN viral par l'ADN polymérase. Ils sont classés en 2 catégories : les analogues nucléosidiques (lamivudine, telbivudine, emtricitabine, entecavir) et les analogues nucléotidiques (adéfovir et tenofovir). La lamivudine et l’adéfovir sont des analogues de première génération à faible barrière génétique, l’entécavir et le ténofovir sont des analogues de deuxième génération à forte puissance antivirale et à haute barrière génétique, la telbivudine est un analogue de 2ème génération, puissant mais à faible barrière génétique. L’emtricitabine n’a pas l’AMM pour le traitement de l’hépatite B.

Bien que l’interféron puisse être efficace par son efficacité antivirale et immunostimulatrice, les analogues nucléosidiques (lamivudine, entécavir, telbivudine) d’une part et nucléotidiques (adéfovir et ténofovir) d’autre part sont aujourd’hui les molécules de choix pour le traitement de l’hépatite B. Tout patient ayant une infection virale B devant être traitée doit recevoir un traitement antiviral au long cours efficace et à barrière génétique élevée (faible taux de résistance), c’est-à-dire en 2015, principalement entécavir ou ténofovir. Presque tous les patients adhérents ont un contrôle de leur multiplication virale, sans risque de résistance virale en pratique en cas de primo-prescription.

En conclusion, le traitement des infections chroniques par le VHB doit rester prioritairement préventif par la vaccination qui, dans les zones de haute endémie, a permis de diminuer significativement l'incidence annuelle du carcinome hépatocellulaire chez les adultes mais aussi chez les enfants. En cas d'hépatite chronique B, les différentes stratégies antivirales et/ou immunothérapiques seront proposées aux patients avec l’objectif d'arrêter la multiplication virale afin d'éviter la cascade hépatite chronique, cirrhose et cancer. Le choix du traitement de première ligne (interféron pégylé ou analogues) sera fonction d'un certain nombre de critères liés à l'hôte (âge, comorbidité) ou au virus (génotype viral, virémie quantitative…).

1.4         Traitement de l'hépatite chronique C

La révolution thérapeutique à laquelle on assiste aujourd’hui dans le domaine du traitement de l’hépatite C est unique du fait du développement et de l’arrivée sur le marché de nouveaux traitements oraux constamment plus efficaces et mieux tolérés.

Pourquoi traiter ?

L’infection virale C est la seule infection virale chronique dont il soit possible de guérir : il n’y a pas de réservoir viral et la réponse virologique prolongée (ou RVP) correspond à une guérison virologique : l’ARN viral devient et reste indétectable dans le foie ou les cellules mononucléées [9], il n’y a pas de rechute tardive en l’absence de ré-infection, même en cas d’immunosuppression puissante, comme après chimiothérapie ou transplantation.

Les bénéfices hépatiques et extra-hépatiques sont clairs : disparition de l’asthénie dans deux tiers des cas si pré-existante, normalisation de l’hypertransaminasémie, disparition des adénopathies du pédicule cœliaque et des manifestations extra-hépatiques (cutanées, articulaires, neurologiques, rénales) de vascularite cryoglobulinémique [10]. La RVP permet à la fibrose hépatique de se remodeler en l’absence de comorbidité hépatique (surpoids, surconsommation d’alcool) et  la meilleure illustration en est la réduction significative de la mortalité hépatique surtout en cas de cirrhose pré-existante (quasi-disparition des complications non carcinomateuses de la cirrhose et réduction significative de l’incidence du carcinome hépatocellulaire ou de sa récidive) en cas de guérison virologique [11]. Remodelage et régénération hépatique permettent d’espérer en cas de RVP une réversibilité, histologiquement prouvée, de la cirrhose qui s’accompagne d’une disparition complète des évènements hépatiques [12].

De larges cohortes de mono-infectés VHC virémiques ou non virémiques [13] ou co-infectés VIH/VHC ayant une RVP ou non [14] ont montré une réduction des mortalités globales, hépatique et extra-hépatique (cardio-vasculaire, cérébro-vasculaire ou par cancer extra-hépatique) en cas de guérison.

Historique des traitements

Ces deux dernières décennies, le traitement du virus de l’hépatite C a évolué avec un taux de RVP qui a été multiplié par 10. Depuis 1997, une injection sous-cutanée hebdomadaire d’interféron pégylé associée à la ribavirine augmentait l’efficacité thérapeutique et permettait de guérir l’infection de 45 %, 85 %, 70 %, 65 % des sujets infectés respectivement par un génotype 1 , 2, 3, et 4. Avec cependant de nombreux effets secondaires liés à l’interféron (syndrome pseudo-grippal, troubles neuro-cognitifs, immunostimulation de situations pré-existantes asymptomatiques –tuberculose, sarcoïdose, dysthyroïdie, diabète, hypoplasie médullaire…) ou à la ribavirine (éruptions cutanées, prurit, toux, sécheresse cutanéo-muqueuse, anémie…), d’autant plus fréquents que le traitement était prolongé de 24 (génotypes 2 et 3) à 48 (génotypes 1, 4, 5) voire 72 semaines (génotypes 1 avec réponse virologique lente).

La meilleure connaissance des mécanismes d’entrée ou de relargage du VHC au cours des années 2000 et la caractérisation des protéines virales impliquées dans la réplication du VHC [15, 16] ont permis le développement d’antiviraux spécifiques du virus de l’hépatite C [17].

Des inhibiteurs de protéase, et notamment le Télaprévir et le Boceprévir, ont été les premiers mis sur le marché en France en 2011, permettant, en combinaison avec l’Interféron et la ribavirine d’obtenir une fréquence plus élevée de guérison virologique (75 % chez les sujets infectés par un génotype 1 naïfs de traitement antérieur, 85% chez les patients précédemment rechuteurs, environ 50% chez les répondeurs partiels et seulement 30% chez les « répondeurs nuls » à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine) avec une réduction de 48 à 24 semaines de la durée du traitement chez la moitié des patients [18-23]. La limite principale de ces traitements était celle des effets secondaires, qui s’ajoutaient à ceux liés au traitement classique : effets cutanés pour le Télaprévir avec des rashs sévères dans 5 à 10 % des cas [24] et anémie pour le Télaprévir ou le Bocéprevir [25]. Ces deux antiviraux oraux ont constitué la première étape de la révolution thérapeutique et restait le traitement de référence des infections liées au génotypes 1 (1a et 1b principalement) en 2013, indispensable notamment chez les patients ayant une cirrhose, une fibrose extensive ou une fibrose intermédiaire mais des co-morbidités hépatiques (surconsommation d’alcool, surpoids) qui favorisent une progression rapide de la fibrose. Les progrès sont tellement rapides que ces trithérapies ne sont déjà plus recommandées.

La vraie révolution est le développement de stratégies thérapeutiques combinant des antiviraux directs s’affranchissant de la combinaison avec l’Interféron Pegylé et ses effets secondaires propres, voire de la ribavirine [26]. Ces multithérapies orales ont l’avantage d’être mieux tolérées, d’autoriser une prise moindre de comprimés et  une réduction de la durée des traitements de 24 à 12 semaines. Surtout, ces combinaisons orales permettent d’espérer plus de 90% de guérison chez des patients jamais traités mais aussi chez des patients en échec de traitements antérieurs incluant même les échecs à la trithérapie de 1^ère génération, par inhibiteurs de protéase, Interféron pégylé et ribavirine.

Les différentes classes thérapeutiques disponibles sont les inhibiteurs de la protéase NS3/4A (siméprévir, paritaprévir…), les inhibiteur de NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir…) et les inhibiteurs de la polymérase NS5B (sofosbuvir, dasabuvir…).

On ne peut aujourd’hui résumer l’ensemble des essais en cours et leur efficacité, mais ces multithérapies orales de 12 à 24 semaines permettront à moyen terme de guérir tous les patients car : 1. elles ont une activité pangénotypique ; 2. il n’y a pas de résistance croisée entre les différentes classes d’antiviraux directs et 3. de nouvelles molécules (troisième génération) voire de nouvelles cibles (inhibiteurs d’entrée, inhibiteurs du relargage) sont en développement.

En pratique, les recommandations concernant la prise en charge de l’hépatite C évoluent actuellement très rapidement. L’actualisation des recommandations françaises (AFEF) et européennes (EASL) est consultable sur leurs sites internet (www.afef.asso.fr et www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines). En 2015, le traitement est pris en charge pour les patients avec une fibrose au moins F2 sévère ou, quelque soit le stade de fibrose, avec une co-infection VIH, une cryoglobulinémie mixte (II ou III) systémique et symptomatique ou un lymphome B associé au VHC.

Le choix des molécules utilisées et la durée de traitement dépendent du génotype, du stade de fibrose, de l’échec à des traitements antérieurs et des interactions médicamenteuses avec les traitements habituels du patient (les interactions médicamenteuses peuvent être consultées sur hep-druginteractions.org).

Le profil de tolérance des nouvelles combinaisons orales de traitement de l’hépatite C est très bon et le taux de RVS est supérieur à 90%. En cas d’échec virologique, le génotypage des résistances du virus peut être réalisé puis un nouveau traitement par une autre combinaison peut être débuté.

Après guérison, les patients initialement F3 ou F4 ou avec des comorbidités hépatiques (syndrome métabolique, consommation d’alcool à risque) doivent continuer à avoir un dépistage du CHC semestriel.

Il faut noter que guérir de l’hépatite C ne confère pas d’immunité protectrice. Une réinfection est possible si les facteurs de risques de contamination persistent (poursuite de l’utilisation de drogues intraveineuses, homosexuels masculins co-infectés par le VIH avec pratiques sexuelles à risque [27]). Chez ces patients à risque, la charge virale du VHC doit être régulièrement dosée.

Effets à long terme du traitement de l'hépatite virale C.

L'amélioration histologique est observée chez 94 % des patients guéris et une normalisation histologique dans 62 % des cas [28]. Un éventuel effet antifibrosant de l’interféron utilisé dans le traitement des hépatites était suggéré [28-30] mais ne peut être attendu avec les antiviraux directs. Le concept de la réversibilité des cirrhoses, contredisant le dogme historique de l'irréversibilité, est aujourd’hui admis (quelle que soit l’étiologie de la cirrhose) puisqu'il est décrit une réversion de la cirrhose histologiquement prouvée chez 10 à 30 % des patients traités, principalement répondeurs virologiques à long terme et tous ayant une cirrhose de bon groupe (Child A). L'arrêt durable de la multiplication virale permet en effet de réduire puis d'annuler l'activité nécrotico-inflammatoire de l'hépatopathie et à moyen terme d'espérer une régression de la fibrose, caractéristique des capacités régénératives du foie. La présence de co-morbidités hépatiques (syndrome métabolique et alcoolisation chronique) limite la capacité de réversibilité : elle devront être contrôlées.

Références

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Perspectives vaccinales contre l’hépatite C

Philippe ROINGEARD*

Le virus de l’hépatite C induit des maladies chroniques du foie allant jusqu’à la cirrhose et le cancer. De nouvelles molécules antivirales sont désormais disponibles pour éliminer l’infection par ce virus. Cependant, ces médicaments sont très couteux, et beaucoup de personnes contaminées par le virus ignorent qu’elles sont infectées, jusqu’à ce que la maladie se déclare. A ce stade ces molécules sont moins efficaces car si elles permettent d’éliminer le virus elles ne permettent pas toujours de restaurer les fonctions hépatiques. Il reste donc très important de mettre au point un vaccin contre le virus de l’hépatite C, d’autant que l’OMS estime que près de 4 millions de nouvelles infections surviennent chaque année dans le monde. A la différence, il existe un vaccin très efficace contre le virus de l’hépatite B, qui a fait reculer à l’échelle mondiale l’incidence du cancer du foie induit par ce virus. Ce constat a récemment conduit à l’idée de mettre au point un vaccin bivalent qui ressemble en de nombreux points au vaccin contre l’hépatite B, mais qui présenterait l’avantage de protéger aussi contre le virus de l’hépatite C. Ce vaccin induit une réponse équivalente à celle induite par un vaccin commercial contre l’hépatite B, renforçant l’idée qu’il puisse potentiellement se substituer aux vaccins actuellement commercialisés. De plus, ce vaccin aurait l’avantage de pouvoir être produit selon les mêmes procédures établies pour le vaccin contre l’hépatite B, réduisant ainsi les délais et coûts de son développement industriel. A terme, ce vaccin pourrait sensiblement renforcer la prévention contre les maladies du foie induites par les virus.

* INSERM U 966, Université François Rabelais et CHRU de Tours, 10 bld Tonnellé, 37032 Tours. E-mail : roingeard@med.univ-tours.fr

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en relation avec le contenu de cet article.

INTRODUCTION

Des progrès majeurs ont été réalisés dans les traitements contre le virus de l’hépatite C (VHC), avec la mise au point d’antiviraux à action directe très efficaces [1]. Récemment, les médias ont très largement relayé la mise au point de ces nouvelles molécules, tout en mettant en avant que ces traitements sont très coûteux et vont peser de manière très importante sur les dépenses de santé. De fait, ces nouveaux traitements ne permettront sans doute pas de traiter les 170 millions de personnes chroniquement infectées par le VHC à l’échelle mondiale [2]. On peut espérer que des génériques et/ou des accords avec les industriels vont faire progressivement baisser les coûts de ces molécules.  Cependant, les personnes chroniquement infectées par le VHC ignorent le plus souvent qu’elles sont porteuses du virus. Elles ne sont donc pas prises en charge médicalement et sont par ailleurs susceptibles de transmettre le virus à des sujets sains.

Si l’infection par le VHC n’est pas détectée lors d’un examen de médecine préventive, la maladie ne se révèle que plusieurs années après l’infection, bien souvent sous la forme d’une hépatite chronique active ayant induit des lésions hépatiques. A ce stade, les traitements anti-viraux sont beaucoup moins efficaces, l’élimination du virus ne permettant pas toujours d’enrayer le développement d’une cirrhose et d’un cancer du foie [3]. Le coût d’un dépistage de ces infections et de leur traitement, même avec des molécules dont les prix auront sensiblement baissé, sera considérable. Par ailleurs, l’OMS estime que près de 4 millions de nouvelles infections par le VHC surviennent tous les ans dans le monde. Ce problème de santé publique n’est pas confiné aux pays en développement, puisque le CDC estime que près de 180 00 nouvelles infections ont lieu tous les ans aux USA, soit une toutes les trente minutes [4]. Pour toutes ces raisons, la mise au point d’un vaccin prophylactique contre le VHC est un enjeu majeur. Un tel vaccin représente le meilleur espoir de pouvoir contrôler l’épidémie à l’échelle mondiale, ainsi qu’une opportunité de diminuer considérablement les dépenses de santé liées aux traitements des infections chroniques par le VHC.

LES DIFFÉRENTES STRATÉGIES VACCINALES

Deux grands types de vaccins ont été proposés [5] : ceux basés sur l’induction d’une réponse humorale dirigée contre les protéines d’enveloppe du virus, E1 et E2, et destinée à neutraliser l’entrée du virus dans sa cellule hôte ; et ceux visant à induire une réponse cellulaire contre les protéines non-structurales du virus, destinée à éliminer les cellules infectées. Ces deux types de vaccin sont complémentaires et pourraient être associés pour obtenir une stratégie vaccinale optimale. Lorsqu’ils ont été testés chez des chimpanzés, le seul modèle animal infectable par le VHC, ces vaccins ont donné des résultats encourageants, bien que ne protégeant pas complétement de l’infection [5]. Cependant, si dans certains cas ils n’empêchaient pas l’infection, ils pouvaient au moins induire une diminution de la virémie et de l’agression hépatique, et surtout enrayer la mise en place d’une infection chronique par le VHC. Le concept d’un vaccin basé sur les protéines d’enveloppe E1 et E2 du VHC établi par l’équipe du Dr Michael Houghton à Novartis semblait particulièrement prometteur. Testé dans un essai de phase I, ce vaccin s’est avéré capable d’induire une bonne réponse humorale chez l’homme, permettant de neutraliser plusieurs génotypes du VHC in vitro [6]. Les difficultés du développement industriel d’un tel vaccin sont toutefois liées au fait que ces protéines d’enveloppe E1 et E2 du VHC sont très difficiles à produire et à purifier pour réaliser un vaccin disponible à grande échelle. En effet, le domaine transmembranaire de ces protéines induit leur rétention dans les compartiments cellulaires et il est très difficile de les extraire de ces compartiments. Leur purification ne peut se faire sans présence de nombreux contaminants cellulaires. Des équipes ont tenté de produire ces protéines en supprimant leur domaine transmembranaire mais elle perdent alors leur conformation et une grande partie de leur immunogénicité [7].

LE CONCEPT D’UN VACCIN BIVALENT HÉPATITE B – HÉPATITE C

A la différence, il existe un vaccin très efficace contre le virus de l’hépatite B (VHB), car la protéine d’enveloppe de ce virus est capable à elle seule de former des petites particules sous-virales non-infectieuses, qui constituent le principe du vaccin contre l’hépatite B (Figure 1). Récemment, il a été mis au point des protéines chimères entre les enveloppes du VHB et du VHC qui elles aussi ont la propriété de s’auto-assembler en particules vaccinales [8]. Ces particules ressemblent à celles du vaccin contre le VHB et ont l’avantage de contenir la totalité des protéines d’enveloppe du VHC (Figure 2), permettant de résoudre les problèmes de production et de purification des protéines d’enveloppe du VHC évoqués ci-dessus. Il a été montré que ces particules chimères peuvent induire en modèle animal (souris, lapins) des anticorps qui neutralisent in vitro différents génotypes du VHC [8, 9].

Bien que les particules chimères contenaient une enveloppe de VHC de génotypes 1a, tous les génotypes testés étaient neutralisés, même si la neutralisation était plus efficace pour les génotypes 1a et 1b, comparés aux génotypes 2a et 3a, plus distants génétiquement. Par ailleurs, les particules vaccinales induisent une réponse équivalente à celle induite par un vaccin commercial contre l’hépatite B. Ceci renforce l’idée que de telles particules vaccinales pourraient se substituer au vaccin actuel contre l’hépatite B, avec l’immense avantage de pouvoir aussi protéger contre le VHC, pour lequel il n’existe pas de vaccin. Ces particules ont aussi l’avantage de pouvoir être produites comme celles du vaccin contre le VHB, réduisant les délais et coûts de mise au point industrielle d’un tel vaccin. Enfin, ce vaccin pourrait être un vaccin « bivalent », protégeant à la fois contre le VHB et le VHC, qui sont tous les deux transmis par exposition à du sang contaminé.

Plus récemment encore, il a été montré qu’une immunisation préalable avec le vaccin contre l’hépatite B ne gêne pas l’induction des anticorps anti-HCV par les particules chimères d’enveloppe VHB-VHC [10]. Ce résultat est important car de nombreux pays ont adoptés la vaccination contre l’hépatite B dès la naissance. De fait, ce vaccin bivalent pourrait être utilisé soit en première intention pour induire une immunité contre les deux virus, soit en rappel de vaccination hépatite B pour restimuler la réponse immunitaire contre le VHB et induire une immunité protectrice contre le VHC [10]. Dans la continuité de ces travaux, il sera pertinent de développer la production, sur le même principe, de particules chimères portant l’enveloppe de VHC de différents génotypes (notamment les génotypes 1b, 3a et 4a qui sont les plus courants), avec l’idée que l’immunisation avec un mélange de particules pourrait augmenter la réponse cross-neutralisante inter-génotypes.

CONCLUSION

Pour des raisons éthiques, le modèle du chimpanzé ne peut plus être utilisé pour tester l’efficacité de vaccins contre les hépatites virales. Ces résultats prometteurs obtenus en modèle de petit animal devront maintenant être confirmés par des essais d’immunisation chez l’homme, car ils indiquent que la mise au point d’un vaccin bivalent qui protégerait de l’infection par ces deux agents majeurs des hépatites virales humaines représente une éventualité crédible.

RÉFÉRENCES

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